1、紫杉烷類藥物介紹
紫杉烷類歷史
紫杉烷類藥物主要分為紫杉醇和多烯紫杉醇兩種。1962年，紫杉醇從太平洋紅豆杉樹皮中提取，F(xiàn)DA于1992年批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、艾滋病相關(guān)卡波西肉瘤。1981年，多烯紫杉醇（多西他賽）從歐洲紅豆杉針葉中提取, FDA于1996年批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、去勢抵抗前列腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。該類藥物具有廣譜抗癌活性, 目前已成為治療卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌等多種實體腫瘤的一線藥物。其抗腫瘤作用機(jī)制：紫杉烷類藥物通過與微管蛋白結(jié)合并促進(jìn)微管蛋白聚合來發(fā)揮細(xì)胞毒性，這種對微管蛋白聚合動力學(xué)的破壞導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。
已上市及在研紫杉烷類藥物
紫杉烷類藥物缺點
紫杉烷類水溶性低，是P-糖蛋白(P-gp)的底物，口服經(jīng)過胃腸道被P-gp外排而減少其胃腸道滲透性，為典型BCS Ⅳ類藥物。同時許腫瘤細(xì)胞也會過表達(dá)P-gp，導(dǎo)致耐藥，低溶解性、低滲透性、易耐藥是紫杉烷類的顯著缺點。
2、紫杉烷類化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)化
紫杉醇和多烯紫杉醇均為一代紫杉烷類，當(dāng)腫瘤患者化療藥耐藥后，腫瘤細(xì)胞過表達(dá)P-gp，P-gp過表達(dá)被認(rèn)為是紫杉類耐藥的主要原因。為克服一代紫杉烷類耐藥問題，科學(xué)家篩選出二代活性藥物——卡巴他賽，在多西他賽耐藥腫瘤模型中，卡巴齊他賽仍具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性。2010年FDA批準(zhǔn)卡巴他賽用于mCRPC。
圖1 卡巴他賽結(jié)構(gòu)式
為提高口服生物利用度，科學(xué)家通過合成不同的紫杉醇類似物，將此類藥物合成為非P-gp底物結(jié)構(gòu)，并且增加其水溶性。T-26具有良好的口服生物利用度，結(jié)構(gòu)如下圖，是一種潛在的口服抗腫瘤活性的候選藥物。
圖2 T-26結(jié)構(gòu)
紫杉烷類藥物結(jié)構(gòu)上的優(yōu)化是從以下三個方面進(jìn)行的：a)克服一代紫杉烷藥物耐藥，b)增加水溶性，c)增加生物利用度。
3、紫杉烷類藥物遞送途徑優(yōu)化
注射途徑優(yōu)化之路
紫杉醇
紫杉醇(PTX)是紫杉烷家族的一員，是治療許多腫瘤常用化療藥物之一。紫杉醇對多種癌癥均具有抗腫瘤活性，包括乳腺癌、卵巢癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤等。最初普通紫杉醇注射劑紫杉醇(商品名Taxol ®)，為增溶加入輔料聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油低濃度用于其他藥物處方中，如異丙酚、環(huán)孢霉素A和安定中，但紫杉醇制劑中所用蓖麻油的用量是這些藥物用量的5倍多，這會帶來嚴(yán)重過敏反應(yīng)。因此，所有接受Taxol®的患者必須預(yù)先用皮質(zhì)激素，H2拮抗劑和抗組胺預(yù)防可能產(chǎn)生的致命過敏反應(yīng)。同時聚氧乙烯蓖麻油直接影響肺和血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起呼吸困難和血管舒張。普通紫杉醇制劑藥代動力學(xué)變異性較大，且較短輸液時間（<3h）會導(dǎo)致非線性藥代動力學(xué)發(fā)生，而且紫杉醇可能被困在血漿聚氧乙烯蓖麻油膠束的疏水內(nèi)部，從而使其難以分布到腫瘤內(nèi)部，這些都是普通紫杉醇注射劑的缺點。
圖3紫杉醇結(jié)構(gòu)式
針對普通紫杉醇注射劑的缺點，多種新型納米載藥系統(tǒng)改良藥出現(xiàn)，納米載藥系統(tǒng)優(yōu)點有：a)改善藥物的水溶性、化學(xué)穩(wěn)定性、有效性和安全性，b)延長靜脈注射后藥物的生物分布時間，c)減少副作用。在腫瘤適應(yīng)癥，納米載藥系統(tǒng)因其EPR效應(yīng)更具有優(yōu)勢，能將藥物集中靶向到腫瘤內(nèi)部。針對普通紫杉醇不良反應(yīng)大、輸注時間長、藥代動力學(xué)差異大和難以到達(dá)腫瘤部位等缺點，不同的納米載體紫杉醇相繼上市:白蛋白結(jié)合型紫杉醇Abraxane®，脂質(zhì)體Lipusu®，聚合物膠束：Genexol®、Nanoxel®、Paclical®，聚合物結(jié)合型紫杉醇OpaxioTM等。Abraxane®是第一個經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的紫杉醇納米藥物，臨床試驗結(jié)果表明，這種納米顆粒制劑與紫杉醇的治療效果相當(dāng)，即使Abraxane®在OS方面沒有顯示出優(yōu)勢，但他無需預(yù)用藥而增加病人順應(yīng)性。目前上市的紫杉醇改良藥集中在減小毒副作用上，在提高療效上，納米載藥等新劑型還有很長的路要走。
圖4紫杉醇納米載體
多西紫杉醇
紫杉醇水溶性極低，得到多烯紫杉醇, 溶解度得到一定提高。但是多烯紫杉醇仍然屬于難溶性藥物, 無法進(jìn)行口服制劑開發(fā)，開發(fā)的注射劑中需加入增溶劑進(jìn)行增溶。針對多西紫杉醇的納米遞送途徑，主要為多西紫杉醇膠束。
圖5多西紫杉醇
注射改口服途徑
針對紫杉醇胃腸道滲透性低的問題，通過與p-gp抑制劑聯(lián)用，用于口服紫杉醇，方便病人服用，滿足巨大臨床需求。Oraxol就是利用這一原理，目前該藥處于申請上市階段。
Liporaxel則是紫杉醇的另一種口服處方，乳化制劑，處方組成包括單油酸、三甲苷、聚山梨酯80，輔料可使藥物吸附于胃腸道，使藥物能夠通過胃腸道被吸收，目前該藥已批準(zhǔn)上市。
成功實施紫杉烷類藥物傳遞策略將對未來的化療藥產(chǎn)生重大影響。首先，它將有助于消除這些藥物的全身毒性，其次，它將提高腫瘤部位的藥物生物利用度，從而允許使用較低的藥物劑量。
4、結(jié)語
紫杉烷類藥物從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在近60年，其腫瘤治療地位仍然無法撼動，除了得益于其獨特的作用機(jī)制，科學(xué)家在結(jié)構(gòu)上和遞送系統(tǒng)上的創(chuàng)新優(yōu)化不斷延長其臨床使用生命周期。使得一類理化性質(zhì)較差的藥物得以應(yīng)用并造福于腫瘤患者。
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