隨著人們經濟水平的提高、保健意識不斷增強，對保健產品的需求持續上升，我國保健產品行業獲得快速發展。中藥復方保健產品契合了大健康和“治未病”理念的發展要求，然而由于中藥及其復方所含化學成分復雜多樣，藥理作用具有多途徑、多靶點協同作用的特征，對其藥效物質基礎研究薄弱，造成目前中藥復方保健產品核心功效及內涵研究不明確，在一定程度上限制了大健康產業的發展。因此以揭示中藥復方保健產品核心功效的現代科學內涵研究為抓手，科學闡明中醫藥保健功效的現代科學內涵，為大健康產業的發展助力，具有重大的社會和經濟意義。

1  核心功效和功能因子在中藥復方保健產品中發揮著重要作用

中藥復方保健產品具有化學成分復雜，多靶點、多機制和多環節等復方中藥作用的共性特征，在現有技術條件和知識背景下，系統闡釋其作用機制及物質基礎尚存在一定局限。圍繞中藥復方保健產品對證候進展過程的關鍵病理生理環節（核心功效）和主要功效成分（功能因子）開展研究，基本能夠整體反映中藥復方保健產品的保健功效和物質基礎，是當前闡釋其內涵機制的可行策略。

2  揭示中藥復方保健產品作用內涵機制的創新思路和策略

1.中藥復方保健品在疾病發生進程中的主要功用

隨著經濟的發展和社會競爭的日趨激烈，給人們帶來了巨大的心理壓力，忙于事業，缺乏鍛煉，依賴快餐食品，生物鐘錯亂這都是亞健康的開始，亞健康指的是存在于健康狀態和疾病狀態之間的一種狀態。在臨床治療中，很難有針對亞健康狀態的治療方案，因此中藥保健品在改善亞健康預防疾病的發生中成為主力。中醫藥強調“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”的“防重于治”的理念，形成了完整的“治未病”理論體系，辨證保健的研究對象是以“治未病”所對應的亞健康狀態人群為主體，針對的是輕微可逆的疾患，不以治療為目的，但可調節人體機能，降低疾病風險。本研究重在揭示從亞健康態向病態發展的標志性因素和發展機制，在中醫藥辨證保健和亞健康理論指導下，用中藥復方保健產品干預發展進程，達到有效預防疾病的發生，促進康復保健及改善相關體質的目的。

2.基于結局路徑策略的效應機制研究思路

中藥復方保健產品同樣面臨著現代中藥研究過程中所面臨的成分和靶點多樣、功效發揮過程中的關鍵事件較為復雜等問題，目前缺少成熟的研究策略。有害結局路徑（adverse outcome pathway，AOP）策略是在毒理學領域較早提出，通過收集現有的化學、生物學和毒理學信息，直接將分子的起始事件和導致的有害結局聯系起來，形成一個概念性框架，為系統地研究藥理、毒理作用方式提供了結構化的框架，該策略可以用于闡釋藥理、毒理效應的有關分子起始事件與效應結局之間的關聯關系。通過該策略可以系統闡釋藥物效應從化學成分與直接作用靶點結合開始（功效始動因素），到觸發細胞信號網絡的調節，進而產生組織和器官水平上的效應相關關鍵事件（功效進程拐點），最終達到效應結局的途徑。借助結局路徑策略的逆向研究思路充分考慮效應發揮進程中的3個關鍵要素：即從效應結局開始，逐級確定效應發揮過程中的低層次關鍵事件，并與特定分子起始事件相關聯，將復雜藥物效應體系進行模塊化研究，對闡釋復雜體系效應發揮過程中的化學物質基礎、作用靶點、調控信號網絡等作用機制具有重要意義。

3.基于結局路徑策略的中藥復方保健產品現代科學內涵研究思路

中藥復方保健品在疾病防治、康復保健方面起到了積極作用，但也存在保健功效及機制不明確，保健功效物質基礎不清晰，組方依據不足等問題。針對目前中藥復方保健產品保健功效研究基礎較為薄弱的問題，本文基于結局路徑策略探討了中藥復方保健產品核心功效現代科學內涵的機制研究思路，即通過明確中藥復方保健產品保健功效結局的動態發展路徑（病因起始環節、功效進程拐點、核心功效結局），進而闡釋中藥復方保健產品的功能因子及其保健功效機制。該策略可通過“Top-down”概念框架，從確認中藥復方保健產品功效結局開始，逆向發現其功效作用關鍵藥理環節，并基于物質基礎與直接作用靶點的結合，從病因起始環節闡述中藥復方保健產品預防疾病、康復保健的功效機制。

4.中藥復方保健產品保健功能中醫功效內涵網絡的構建

中藥復方保健產品功效的發揮其根源在于功能因子與直接靶點的結合，進而引起靶點分子下游的細胞信號通路的改變，從而產生多靶點級聯效應，擾動保健功效網絡，從而達到整合發揮保健功效的作用。在明確中藥復方保健產品功能因子及直接靶點的基礎上，利用信號通路分析、網絡藥理學等生物信息分析方法整合分析中藥復方保健產品功效的核心數據，分析其功能因子的起始事件、功效發揮關鍵事件和功效結局之間的關聯性，從整體效應以及分子細胞水平明確功能因子與相關靶標的相互作用，構建中藥復方保健產品功效相關的“功能因子-信號通路-相互作用網絡”的機制框架，闡釋保健功能的現代科學內涵。

3  中藥復方保健產品內涵機制研究流程

中藥復方保健產品的特色主要體現在以中醫藥理論為指導，其原料多是來源于藥食同源的食物或者中藥品種，具有明確的功能表現和配伍組方規律，基于傳統中醫藥理論可以整體明確保健功效的結局方向，如鐵皮楓斗顆粒為已上市多年的中藥復方保健產品，其中主要原料包括鐵皮石斛、西洋參和靈芝，諸品同用，補氣而不助熱，養陰而不滋膩，相得益彰，共奏補氣扶正、養陰生津之功，沒有配伍禁忌，安全而有效。針對免疫力低下屬于氣陰兩虛人群，具有增強免疫力的功能。

在動物實驗方面，第一，通過實驗對象一般狀態、血常規、組織病理以及保健功效指標確定中藥復方保健產品保健功效結局（核心功效）。第二，在上述研究的基礎上綜合利用現代分析化學、化學生物學、分子動力學等技術，一方面通過多組學聯合應用對保健功效所針對的疾病進展早期階段的關鍵事件（功效進程拐點）進行挖掘分析，以明確潛在的保健功效關鍵效應環節，另一方面通過化學成分分析明確潛在功能因子，并利用分子對接、表面等離子體共振（SPR）等技術確定中藥復方保健產品特定功效分子的起始事件（直接作用靶點）；第三，利用生信分析手段構建“功能因子-信號通路-相互作用網絡”的作用機制框架，為闡釋中藥保健產品核心功效的現代科學內涵提供新的策略，見圖1。

4  中藥復方保健產品內涵機制研究方法

1.中藥復方保健產品保健功效結局的確認

中藥復方保健產品保健功效結局的確認是其現代科學內涵研究的前提和基礎。保健功效結局是以維持改善機體健康狀態或者降低疾病發生風險因素為最終目標。機體健康狀態的惡化及疾病的發生往往具有持續發展、惡化的進展性特征，可以伴隨著機體一般狀態、免疫功能、細胞因子、組織病理及臟器損傷標志性功效檢測指標的改變。中藥復方保健產品的保健功效應針對疾病發生的早期階段阻斷疾病進展，并且有利于疾病的康復。因此，疾病發生發展早期狀態的確定、保健功效指標的選擇是中藥復方保健產品功效結局確認的關鍵。針對不同的保健功效在疾病發生發展的早期開展保健功效研究，依據中藥復方保健產品保健功效相關關鍵檢測指標的量時關系特征，確證其功效結局，可為后續保健功效關鍵事件和直接靶點的發現奠定基礎。

2.基于多組學聯合分析的保健功效關鍵事件（功效進程拐點）的確認

中藥復方保健產品可以針對疾病發生早期以及進展過程產生保健功效，因此發現疾病進程拐點是中藥復方保健產品發揮保健功效結局的關鍵事件。疾病進展過程的關鍵病理環節不清楚，一定程度限制了其作用機制的闡釋。人體是一個復雜的有機整體，隨著現代生命科學的進展，人們也逐漸利用系統生物學技術明確疾病發生發展的信號網絡，明確了各個靶點之間相互協調互相制約關系。在保健功效結局確認的基礎上，進一步明確其對疾病發生發展早期的病理演變過程中關鍵環節的作用，是逐層闡釋其低層次關鍵事件的有效策略，對系統剖析中藥復方保健產品的功效物質及作用機制至關重要。

組學技術是近年發展起來的用于闡釋生命科學過程的新策略，主要包括代謝組學、蛋白組學、基因組學、轉錄組學等。針對保健功效尚未出現明顯的組織病理變化前，多組學聯合應用技術具有獨特的優勢。代謝組學可從功效關聯的代謝生物標志物入手，分析相關代謝過程和分子信號通路。

基因組學、蛋白組學可從蛋白、轉錄水平上對中藥復方保健產品的作用模式、功能機制等進行探索，在保健功效確認的基礎上，將復雜的保健功效成分和蛋白質的表達、修飾有機聯系起來，從而闡明功效成分的關鍵作用環節。多組學聯合應用可將獲得的海量數據進行多尺度模式分析，構建代謝物[1]蛋白質生物網絡，確定證候發展各個階段動態進程、檢識疾病進程的臨界階段，采用Western Blot、q-PCR等方法驗證關鍵指標的變化情況，初步確定具有早期預警價值的核心靶標。借助knock-down、基因過表達等分子生物學技術，可反向證實功效進程中關鍵信號轉導機制，確證中藥復方保健產品相關證候發展關鍵事件與中藥復方保健產品功效發揮過程關鍵事件，從而有利于系統闡釋保健功效進展動態路徑，明確中藥復方保健產品功效內涵機制。

3.中藥復方保健產品功能因子的發現

中藥復方保健產品具有多成分、多靶點、多途徑的特點，功效物質的確定對于闡明作用機制至關重要，并且有利于直接作用靶點（分子起始事件）的發現，并從源頭分析保健功效的起效路徑，有利于系統、準確分析中藥復方保健產品多組分協同作用機制。化學成分的體內遷移及代謝均會影響功效的發揮，針對復雜的中藥復方保健產品功能因子研究，一般可在明確中藥復方保健產品功效結局的基礎上，多從體內外化學成分及其代謝物入手，首先根據文獻及質譜實驗確定中藥復方保健產品中主要化學成分，闡明成分的“體外-體內”遷移代謝規律，結合虛擬篩選、表面等離子共振、原子力顯微鏡及分子生物學等方法，對化學成分與直接靶標的結合模式進行預測、篩選。進一步采用化學生物學技術，制備中藥復方保健產品化學成分的分子探針，利用點擊化學“釣取”靶點，初步確定化學成分的直接靶標，并與功效發揮過程中“關鍵蛋白”進行蛋白互作分析，發現并驗證與功效結局及證候關鍵事件相關聯的直接靶標，最終發現與效應指標相關聯的功能因子。

4.中藥復方保健產品功能因子起始事件（始動因素）的確認

中藥復方保健產品保健功效的發揮歸根結底在于功能因子與直接作用靶點的結合，因此發現中藥復方保健品功效發揮過程中的分子起始事件對闡釋其現代科學內涵至關重要。近年來，隨著化學生物學、計算機虛擬篩選、藥物親和反應靶標穩定技術（DARTS）、SPR等技術的發展，越來越多的方法被建立并用于中藥活性成分的直接作用靶點鑒定。其中點擊化學因其具備化學反應簡單、易于模塊化和立體選擇性好等優勢，對于中藥直接靶點的發現及化合物與靶點相互作用的闡釋都有重要意義，被廣泛應用于中藥活性成分靶點的研究。此外，由于復方中藥存在成分復雜、作用靶點多樣等特點，單一的藥物靶點發現技術均未能很好地實現復方中藥的直接作用靶點發現。鑒于此，為了更高效可行的進行復方中藥直接作用靶點發現，“釣取”的靶點可利用數據庫采用分子對接技術預測小分子與生物大分子結合模式對中藥成分進行靶點預測，以增加直接靶點發現的準確率。在此基礎上利用SPR和DARTS等實驗進行確認，可以有效增加復方中藥多成分直接靶點發現的準確率。為中藥成分靶點發現提供了切實可行的方法學。

5  小結與展望

隨著全球老齡化社會的到來以及當前經濟社會的發展現狀，大健康理念越來越受到人們的認可，并且隨著我國健康中國戰略的持續推進，健康產業也必將成為未來經濟發展的重要推手。中藥復方保健產品契合了大健康和治未病的發展理念，是推動大健康產業領域發展的優勢產業。然而中藥復方保健產品的多成分、多靶點作用特點為闡釋作用機制和功效因子帶來困難。因此在現有科技水平下研究揭示中藥復方保健產品作用內涵機制總是相對的，可能是眾多機制中的一個或者一部分，未來還需要不斷的探索。

本文基于結局路徑策略針對中藥復方保健產品功效結局的確認、功能因子的發現、關鍵事件的確認等現代科學內涵關鍵要素，充分利用現代化學分析、化學生物學、靶點發現和組學技術等相互結合，探討了中藥復方保健產品功效結局-功效關鍵事件-功效分子起始事件的動態機制研究思路，是一個有益的創新探索，可為闡釋中藥復方保健產品的現代科學內涵提供新的研究思路和方法方案。