近期，四川大學張興棟院士團隊在科愛出版創辦的期刊 Bioactive Materials 上發表了題為“Osteoporotic bone recovery by a bamboo-structured bioceramic with controlled release of hydroxyapatite nanoparticles”的研究論文。該團隊基于仿生理念，通過精密調控水熱工藝參數，構建了負載多層納米羥基磷灰石粒子的晶須骨架增強型生物陶瓷（nwHA），實現了粒子的梯度濃度釋放以及對骨微環境的調控，提高了陶瓷材料的骨整合性及周邊骨的力學性能，首次發現了多孔生物陶瓷內部新骨形成的兩種孔徑依賴性途徑。
1、研究內容簡介
骨質疏松癥的防治是國家重大戰略需求，是困擾臨床的重大問題。目前批準用于骨質疏松性骨折治療的骨填充材料以惰性材料為主，難以實現骨再生。市場迫切需求具備局部治療功能的新型骨再生修復材料，這也是當前再生醫學發展的重點和前沿方向。課題組成員近十年一直從事骨質疏松防治研究。早期以抗骨質疏松藥物為對象，研究了雙磷酸鹽、甲狀旁腺素對骨質疏松骨粘彈性力學和微觀結構的作用機制（Xiao Yang, Bone 2011, 48:1154; Bone 2013, 52:308; JBMR, 2013, 22:51; J Orthop Res 2016, 34:1147）。2017年課題組牽頭承擔了“十三五”材料基因組項目，通過高通量制備和篩選，發現特定納米羥基磷灰石粒子具備疾病治療功能的科學現象（Acta Biomater 2017, 59; Nano Research, 2020, 13: 2106; ACS appl Mater & Inter, 2020, 12: 37873; Nano Research, 2022, 15: 6256）。應對臨床需求，在我國原創性生物材料骨誘導理論的啟示和引領下，課題組先后研發了以陶瓷、鈦合金、PEKK多孔材料為基底，負載緩釋功能性納米羥基磷灰石，兼具成骨和疾病治療功能的系列人工骨產品 (Theranostics, 2020,1572; Nano Research, 2022, 15: 6256; Science Advances, 2019, eaax6946; Science Advances, 2020, eabc4704; Science Advances, 2022, eabq7116)。
圖1羥基磷灰石陶瓷孔壁晶須生長規律
當前，骨誘導陶瓷材料的設計制備技術仍有待提高，其生物學功能需要進一步挖掘。尤其在骨質疏松所致的局部骨量丟失環境中，如何借助材料學因素激活宿主自身成骨能力，仍是課題組研究的重點。在本文中，課題組進一步優化晶須水熱工藝參數，制備了可定量緩釋納米羥基磷灰石粒子的系列多孔骨誘導陶瓷（nwHA1- nwHA4）。骨質疏松個體骨缺損部位植入后，可觀察到nwHA2號和nwHA3號陶瓷與周圍骨整合良好，無間隙，其內部孔結構中有豐富的新骨長入。另外，nwHA2能夠延緩因骨質疏松病程發展而引起的鄰近骨丟失，維持了鄰近骨的骨量和承力性能。
圖2 圓柱型nwHA1- nwHA4陶瓷股骨髁植入骨整合效果；鄰近的宿主骨骨小梁重建及力學分析
多孔陶瓷內部的新骨生長過程一直是未解之謎。本文利用動態熒光染色首次觀測和研究了新骨形成的規律。陶瓷孔內新骨生長基本分為五類：爬行，橋接，滲透，貼附，連接。根據熒光所示先后順序，新生骨的動態形成方向大致可歸納為兩類：I型成骨，即新骨朝向相鄰孔壁形成，呈現貫通兩極、包圍縮小的趨勢，通常存在于較大孔徑（200~300 μm）；與之相反，II型成骨，即新骨背離相鄰孔壁而形成，新骨基質依孔而生，通常存在于較小孔徑（150~250 μm）。同一孔內可能同時存在I型和II型成骨。大孔內通常先發生I型成骨，再發生II型成骨。成骨效果優異的多孔陶瓷，其孔內I型成骨占主導。
圖3序貫熒光標記陶瓷孔內骨動態形成：黃色熒光，四環素，第6周注射；綠色熒光，鈣黃綠色，第8周注射。A）五種新骨形成類型；B）I型成骨和II型成骨；C）定量分析礦物質沉積速率（MAR）、孔徑以及成骨類型之間的關系
綜上，本文為課題組在骨誘導陶瓷制備及成骨機理方面系列研究之一。正如物理學家Richard Feynman所述，”There’s plenty of room at the bottom”。物質在納米尺度仍有許多未知的生物學現象。納米陶瓷，乃至于超小磷酸鈣納米簇在硬組織修復方面逐步顯示出新的卓越性能。生物-納米材料的相互作用值得我們探索和利用。
