口服給藥是一種廣泛而方便的給藥方法。然而，口服遞送可能受到復雜消化道環境的影響，包括不規則的組織形態、消化酶、粘液和粘膜屏障的存在以及生理參數的時空差異。這些障礙限制了許多治療藥物的口服途徑。為了克服這些挑戰，可以設計具有生物啟發成分、結構或功能的口服給藥材料，使更多的藥物可用于口服給藥。
東南大學趙遠錦教授和復旦大學商珞然教授合作在Nature Reviews Bioengineering發表綜述，討論了生物啟發口服給藥材料的設計和改進，研究了針對特定組織和應用的工程策略。作者還強調如何通過生物啟發設計解決口服給藥的關鍵瓶頸，最后展望了生物啟發的口服給藥材料臨床轉化的挑戰。
一、口服給藥
口服給藥是指通過消化道進行局部或全身治療的藥物吸收途徑。藥物配方經口輸送至口腔、食道、胃和腸道。然而，由于消化道特定的物理化學特征，包括消化酶的存在(例如，肽酶、脂肪酶和淀粉酶)、細胞和粘液屏障、胃的pH值較低(pH值1-2)以及胃和腸道之間的pH值不同，口服給藥后的藥物吸收可能具有挑戰性，限制了藥物的生物利用度。
口服給藥配方的設計靈感和解決方案可以從大自然中獲得，例如，微生物可以產生保護殼或休眠體來維持生命活動，保護遺傳物質不受環境破壞。細胞外囊泡、花粉顆粒、微藻、活微生物和其他生物材料可作為口服給藥載體。此外，由生物提取或合成的生物材料以及生物激發的粘附和滲透結構可以改善口服給藥。
圖1 口服藥物遞送
二、自然衍生的口服給藥材料
由動物、植物或微生物產生的生物成分可用于包裹、保護和輸送藥物。它們不均勻的表面或類似細胞膜的結構有助于腸胃的粘附和滲透，提高藥物的生物利用度。
細胞外囊泡是細胞分泌的用于信息傳遞和細胞間通訊的納米雙分子層磷脂囊泡。細胞外囊泡的四種主要類型是外泌體、微囊泡、凋亡小體和病毒樣顆粒。外泌體的大小范圍為30-200 nm，正被探索作為天然口服載體。藥物可以通過直接將藥物合并到純化的外泌體中或將藥物預加載到親代細胞中，然后分泌攜帶藥物的外泌體實現裝載。然而，外泌體的應用面臨著體內機制不明確和異質性的挑戰，且其不需要的內容物也難以完全去除。
植物源性生物成分主要包括花粉粒、孢子、葉物質和胞外囊泡。花粉粒是堅固的微觀物體，容納和保護植物配子和相關的蛋白質。花粉在胃腸道中被完全或部分消化并排出，這取決于它們的化學性質和花粉壁的完整性。為了去除花粉粒腔內固有的過敏物質并裝載藥物，研究人員應用了一系列化學處理，包括強酸、強堿和有機溶劑，在花粉殼上形成開放的孔，通過這些孔可以裝載藥物。
細菌孢子是休眠的細菌細胞，可以抵抗不利的外部環境，使細菌得以生存。在有利的環境條件下(適當的溫度和濕度以及中性的pH值)，孢子萌發，細菌重新啟動營養復制模式。小分子可以被固定在孢子表面，在孢子萌發后觸發孢子自組裝成納米顆粒。例如，凝固芽孢桿菌孢子已被脫氧膽酸和化療藥物(阿霉素和索拉非尼)修飾。到達腸道后，孢子萌發，通過孢子蛋白外殼、藥物和脫氧膽酸的原位自組裝，自主生產納米顆粒。
圖2 用于口服給藥的生物成分
三、表面改性
活性微生物可以被營養物質保護和包裹，以支持它們的生存并改善它們的功能。例如，對酸性和富含酶的條件具有高抗性的細菌孢子涂層可以錨定在益生菌上，使它們能夠通過胃中的惡劣環境，并為它們在腸道中的生長和定植提供營養物質。功能材料也可以附著在活性微生物表面，以賦予特定的性質，如反應性、粘附性和抗氧化活性。
含有相同或不同種類微生物的微球或微膠囊也可做口服遞送材料。這些生物雜交微?？梢哉{節胃腸微環境，改善胃腸功能，治療疾病。含有細胞或活性微生物的生物雜交微?？梢酝ㄟ^微流體制造。例如，通過將三種糞便細菌(埃希氏菌、芽孢桿菌和腸桿菌)包裹在聚多巴胺中形成微生態系統。在豬腎衰竭模型中，口服這種微生態系統在維持血肌酐和尿素水平方面表現出令人滿意的結果，顯示出潛在的臨床價值。
基因改造微生物可以作為生產治療性生物活性分子的工廠?；蚓庉嬕烟剿髁烁鞣N工具和方法，包括用于口服給藥的微生物。例如，乳酸菌，由于它們對健康有益，經常用于保健和食品。基因編輯方法也已應用于FDA批準的食用螺旋藻，以高精度編碼蛋白質生物制藥。
合成生物學工具可以應用于結合刺激敏感啟動子和目標基因來創建遺傳電路。因此，只有在特定的刺激下，目標蛋白質才會被表達并發揮作用。例如，可以將定時電路引入微生物基因組，使細菌在其密度達到特定閾值時裂解并同時釋放生物活性分子。
通過利用活性微生物固有的生物學功能，活性微生物還可以在疾病診斷和治療中發揮重要作用。例如，菌落競爭原理已被用于抵抗細菌病原體。益生菌乳桿菌可以被設計以分泌LAP在其細胞表面。這種改良的益生菌可以通過競爭性地占據LAP受體來治療致病性李斯特菌屬。
圖3 用于口服遞送的活性生物體
四、仿生口服給藥材料
由于消化道的持續運動，口服藥物會被迅速清除。為了避免清除，藥物需要粘附在胃腸道，特別是通過濕粘附，因為消化道富含粘液和消化液。口服藥物可通過調整其大小和將其裝入膠囊以減少給藥期間的不適來實現。類似地，口腔微針可以模仿刺頭蠕蟲的附著和穿透能力。它在組織穿透后膨脹并固定在粘膜上，對豬胃組織具有更強的粘結力。
爬壁植物和昆蟲植物花粉的粘附能力也為口服給藥材料的設計提供了藍本。例如，具有仿常春藤凹結構的微器件以及用微流體技術制造出類似花粉的褶皺表面。與表面為球形或光滑的載體相比，60%以上的這些材料在給藥后能粘附在大鼠腸道組織上。
除了物理結構，許多生物依靠化學成分實現粘附。例如，貽貝產生含有兒茶酚基團的物質。蚌黏附蛋白衍生物已被用于修飾載阿霉素微球的表面，使其能夠在體外流動條件下(7.57 cm/s，模擬食管中丸的速度)穩定地粘附在組織上，并將藥物輸送到口咽導管。
仿生口服給藥材料可提供輔助功能，以適應消化道的各種環境。例如，通過構造一個具有改變質心、高曲率上殼和低曲率下殼的豹龜形結構，設計了具有自定向能力的微針裝置。受腸道清道夫的啟發，作者也開發了一種選擇性滲透性多孔藥物載體，以防止消化酶進入載體以保護蛋白質藥物不被降解，并允許小分子進入，去除腸道脂多糖并治療小鼠代謝綜合征。
然而，挑戰仍然存在于臨床轉化。例如，微尺度和納米尺度結構的尺寸、表面形貌和機械強度需要優化。
圖4 仿生結構
作者討論包含或模仿部分或整個生物體的口服給藥材料，并總結了針對這些給藥材料的特定組織的設計標準。最后，作者還強調了技術挑戰，并對生物啟發的口服給藥材料的臨床轉化前景進行了展望。
