2016年3月4日，原國家食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告(2016年第51號)。在公告中，對化學(xué)藥品的注冊分類進(jìn)行了調(diào)整，規(guī)定了在境內(nèi)外均未上市的，在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)證等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品，屬于改良型新藥，注冊分類為2類[1]。自此，“改良型新藥”這個概念正式進(jìn)入我國藥品研發(fā)與監(jiān)管的歷史。“改良型新藥”類別為業(yè)界提供了新的研發(fā)路徑，其中，2.1類主要針對原料藥進(jìn)行改良(光學(xué)異構(gòu)體、成酯、成鹽、改酸根、改堿基、改金屬元素、非共價鍵衍生物)，2.2類主要針對制劑進(jìn)行改良(新劑型、新給藥途徑、新工藝)，2.3類為新復(fù)方，2.4類為增加新適應(yīng)證。與全新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具備借鑒已知活性成分藥品研究數(shù)據(jù)的可能性，可縮短臨床研發(fā)周期，具有成為我國藥品研發(fā)產(chǎn)業(yè)重要組成部分的巨大潛力[2]。
與改良型新藥伴隨出現(xiàn)的是“具有明顯臨床優(yōu)勢”這一限定條件。如何理解、研究與判斷“具有明顯臨床優(yōu)勢”是研發(fā)改良型新藥時需要著力解決的問題。2020年12月31日，藥品評審中心發(fā)布了《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，闡述了改良型新藥臨床優(yōu)勢判斷中遵循的原則，以及不同優(yōu)勢的改良型新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計與評價的基本思路。臨床優(yōu)勢即患者未被滿足的臨床需求。在目標(biāo)適應(yīng)證中，對比已有的標(biāo)準(zhǔn)治療，新藥或新的治療手段可顯著提高療效，或在不降低療效的同時，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險，或顯著提高患者用藥依從性[3]。
為兒童患者提供安全、有效、質(zhì)量可控且適用于不同年齡階段患兒使用的藥品是兒童用藥開發(fā)的目標(biāo)。在已知活性成分藥品基礎(chǔ)上優(yōu)化出具有明顯兒童臨床優(yōu)勢的改良型新藥是拓展兒童應(yīng)用的常見選擇[3]。2021年9月13日，藥品評審中心發(fā)布了《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，明確鼓勵以我國兒科臨床需求為導(dǎo)向，根據(jù)兒童生長發(fā)育特點(diǎn)和兒科臨床實(shí)踐需要，在已知活性成分藥品基礎(chǔ)上，開發(fā)、擴(kuò)展兒童應(yīng)用，如增加兒童適應(yīng)證，或者對已有兒童制劑進(jìn)行改良，以更好地滿足我國兒科臨床用藥需求，改善兒童給藥便利性，提升兒科臨床診療效果和用藥安全。在該指導(dǎo)原則中提出了針對兒童用藥的2種常見改良情形，第1種是開發(fā)、擴(kuò)展兒童應(yīng)用，包括由成人應(yīng)用擴(kuò)展至兒童應(yīng)用及擴(kuò)展新的兒童應(yīng)用范圍；第2種是改良兒童制劑，包括改變劑型和改變規(guī)格。第1種主要對應(yīng)于2.4類增加新適應(yīng)證，第2種主要對應(yīng)于2.2類針對劑型、工藝、給藥途徑的改良。
本研究重點(diǎn)關(guān)注兒童用化學(xué)藥品改良型新藥2.2類臨床試驗(yàn)申請的申報與審評情況，基于2016年3月4日至2022年6月30日期間受理的臨床試驗(yàn)申請，從申報項(xiàng)目數(shù)量、立項(xiàng)通過率、申報治療領(lǐng)域分布及劑型分布等方面進(jìn)行了分析。同時，梳理了立項(xiàng)通過和立項(xiàng)未通過的申報項(xiàng)目情況，匯總了立題合理性的關(guān)注點(diǎn)，以期為兒童用化學(xué)藥品改良型新藥2.2類臨床試驗(yàn)申報提供參考。
一、 兒童用化學(xué)藥品改良型新藥2.2類臨床試驗(yàn)申請與審評情況
自 2016 年 3 月 4 日至 2022 年 6 月 30 日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心承辦的臨床試驗(yàn)申請中，有近 300 件按化學(xué)藥品 2.2 類(或包含 2.2 類)申報，其中 48 件主要針對兒童應(yīng)用或包含兒童應(yīng)用(以下稱為 48 件 2.2 類兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)申請)。
在 48 件 2.2 類兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)申請中，2017 年度及之前受理 12 件，2018 年度受理 2 件，2019 年度受理 3 件，2020 年度受理 8 件，2021 年度受理 15 件，2022 年度截至 6 月 30 日前受理 8 件；立項(xiàng)通過(獲得《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》或《藥物臨床試驗(yàn)批件》)的共 40 件，立項(xiàng)未通過(不予批準(zhǔn)或暫停臨床)的 7 件(2017 年度及之前 2 件，2020 年度 1 件，2021 年度 2件，2022 年度截至 6 月 30 日前 2 件)，企業(yè)自行撤回 1 件。(圖 1)
圖一 2.2類兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)申請年度分布情況
Fig.1 Annual Distribution of IND Application for 2.2 Category Modified New Drugs of Peadiatric Drugs
在 48 件 2.2 類兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)申請中，有 25 件申請?zhí)峤涣伺R床試驗(yàn)申請前會議(pre-IND)溝通交流。在立項(xiàng)通過的 40 件申請中，有23 件申請了溝通交流，申請率 57.5％。在立項(xiàng)未通過(暫停臨床)的 7 件申請中，有 2 件申請了溝通交流，申請率 28.6％。
在立項(xiàng)通過的 40 件申請中，22 件申報為兒童專用藥，18 件申報為兒童可用藥(申報適應(yīng)證同時包括兒童應(yīng)用和成人應(yīng)用)，其中 8 件列入鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單的品種；境內(nèi)研發(fā)項(xiàng)目申請 25 件，境外研發(fā)項(xiàng)目申報國際多中心試驗(yàn)15 件。
申報共涉及 10 個臨床治療領(lǐng)域，按照臨床治療領(lǐng)域申報項(xiàng)目數(shù)量排序，在立項(xiàng)通過的 40 件申請中，鎮(zhèn)痛及麻醉用藥 7 件(17.5％)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥 7件(17.5％)，抗感染用藥 6 件(15％)，皮膚及五官科用藥 5 件(12.5％)，呼吸系統(tǒng)及抗過敏用藥 4 件(10％)，循環(huán)系統(tǒng)疾病用藥 4 件(10％)，風(fēng)濕性及免疫疾病用藥 3 件(7.5％)，抗腫瘤藥 2 件(5％)，精神障礙疾病用藥 1 件(2.5％)，電解質(zhì)、營養(yǎng)藥、擴(kuò)容藥 1 件(2.5％)。
申報共涉及 13 個劑型類別，按照劑型類別申報項(xiàng)目數(shù)量排序，在立項(xiàng)通過的 40 件申請中，口服溶液劑 6 件(均為兒童專用藥)，干混懸劑 6 件(2 件兒童專用藥，4 件兒童可用藥)，鼻噴劑 5 件(均為兒童可用藥)，凝膠劑 4 件(均為兒童專用藥)，顆粒劑 3 件(2 件兒童專用藥，1 件兒童可用藥)，無水吞服顆粒 3 件(1件兒童專用藥，2 件兒童可用藥)，滴眼劑 3 件(均為兒童專用藥)，口崩片 2 件(均為兒童可用藥)，微片 2 件(均為兒童專用藥)，膜劑 2 件(均為兒童可用藥)，注射劑 2 件(1 件兒童專用藥，1 件兒童可用藥)，片劑 1 件(為兒童可用藥)，分散片 1 件(為兒童專用藥)。
對立項(xiàng)通過的 40 件申請進(jìn)行臨床治療領(lǐng)域與劑型類別分布情況的統(tǒng)計，見
下表。
表 1 40 件立項(xiàng)通過申請臨床治療領(lǐng)域與劑型類別分布情況的統(tǒng)計表
Tab.1 Statistical Table of Distribution of Clinical Treatment Fields and Dosage Forms of 40 Approved Applications Items
對照 2020 年 12 月 31 日藥品評審中心發(fā)布的《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》中附件 1 給藥途徑/劑型與年齡的關(guān)系示例表(以下簡稱示例表)[10]，對立項(xiàng)通過的 40 件申請的劑型/給藥途徑與年齡(申報適應(yīng)證中的兒童年齡)的適宜性關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計，如圖 2 所示。
圖2 40 件立項(xiàng)通過的申請劑型/給藥途徑與年齡適宜性關(guān)系圖
Fig.2 Relationship between Dosage Form/route of Administration and Age Suitability of 40 Approved Applications Items
A：口服溶液劑，B：口服混懸劑，C：鼻噴劑，D：凝膠劑，E：滴眼劑，F(xiàn)：口崩片，G：靜脈用溶液劑，H：片劑
如圖 2A 所示，口服溶液劑在 0 歲新生兒至不滿 17 歲青少年年齡段內(nèi)，適宜性表述為“4，適用性良好”和“5，最適宜和優(yōu)選劑型”。對照申報情況，在立項(xiàng)通過的 6 件口服溶液劑申請中，申報適應(yīng)證所涉及的最低起始年齡為 0 歲，最高起始年齡為 6 歲，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。
如圖 2B、C、E 所示，口服混懸劑、鼻噴劑和滴眼劑在出生 28 天以上嬰幼兒至不滿 17 歲青少年年齡段內(nèi)，適宜性均表述為“4，適用性良好”和“5，最適宜和優(yōu)選劑型”。對照申報情況，在獲得臨床試驗(yàn)許可的 6 件口服混懸劑(包括干混懸劑)申請中，申報適應(yīng)證所涉及的最低起始年齡為 1 歲，最高起始年齡為 12 歲，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。在立項(xiàng)通過的 5 件鼻噴劑申請中，申報適應(yīng)證所涉及的最低起始年齡為出生后 3 月齡，最高起始年齡為 6 歲，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。在立項(xiàng)通過的 3件滴眼劑申請中，申報適應(yīng)證所涉及的起始年齡為出生后 3 月齡，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。
如圖 2D 所示，凝膠劑在 0 歲新生兒至不滿 2 歲嬰幼兒年齡段內(nèi)，適宜性表述為“4，適用性良好”。對照申報情況，在立項(xiàng)通過的 4 件凝膠劑申請中，申報適應(yīng)證所涉及的最低起始年齡為 0 歲，最高起始年齡為出生后 4 月齡，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。
如圖 2F 所示，口崩片在 2 歲及以上兒童至不滿 17 歲青少年年齡段內(nèi)，適宜性表述為“4 適用性良好”和“5 最適宜和優(yōu)選劑型”。對照申報情況，在立項(xiàng)通過的 2 件口崩片申請中，申報適應(yīng)證所涉及的最低起始年齡為 2 歲，最高起始年齡為 3 歲，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。
如圖 2G 所示，靜脈用溶液劑在早產(chǎn)新生兒年齡段，適宜性表述為“5 最適宜和優(yōu)選劑型”。對照申報情況，在立項(xiàng)通過的 1 件靜脈注射劑申請中，申報適應(yīng)證用于早產(chǎn)新生兒，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。
如圖 2H 所示，片劑在 12 歲及以上青少年年齡段，適宜性表述為“5 最適宜和優(yōu)選劑型”。對照申報情況，在立項(xiàng)通過的 1 件片劑申請中，申報適應(yīng)證用于12 歲及以上青少年，基本符合給藥途徑/劑型與年齡的適宜性匹配關(guān)系。
二 、 立題合理性分析及關(guān)注點(diǎn)
匯總 48 件 2.2 類兒童用化學(xué)藥品改良型新藥申請，對立題合理性進(jìn)行分析。在立項(xiàng)通過的 40 件申請中，改良的臨床價值判斷遵循了《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中提出的以下原則：減少給藥創(chuàng)傷或避免侵入性；提高治療依從性或給藥便利性；避免誤服、錯服、窒息等潛在風(fēng)險。此3 類是研發(fā)者申報與得到審評認(rèn)可的最常見情形。
在立項(xiàng)未通過的申請中，所涉及的影響立題合理性的考量主要包括以下情形。
(1)劑型與目標(biāo)治療兒童年齡段的可接受度不匹配，不符合該年齡段適宜劑型要求。
(2)按照體表面積計算給藥劑量的藥品，所需劑量范圍跨度較大，通過增加更小刻痕單元，提供分割更小給藥單元的功能，但仍無法滿足兒童患者劑量調(diào)整范圍的需要，且手動分片后各部分大小不均，無法做到準(zhǔn)確定量。
(3)在有已覆蓋全年齡段兒童應(yīng)用、配以刻度量杯提供準(zhǔn)確計量條件的某活性成分口服溶液劑上市的情況下，開發(fā)其口服滴劑。相比于已上市的口服溶液，在人群年齡段覆蓋度方面及計量準(zhǔn)確性方面沒有額外優(yōu)勢，且由于滴劑給藥方式的局限性，給藥劑量較大時需要多次取藥計量，一定程度上限制了大年齡段兒童和成人應(yīng)用的便利性。
(4)新劑型改變了釋藥行為，溶出速度或程度與原劑型不同，導(dǎo)致有效性和/或安全性發(fā)生變化。與原劑型相比，新劑型釋藥速度變慢(非改良目的)，藥效作用下降，安全性風(fēng)險增加。
(5)非臨床研究結(jié)果顯示，該活性成分毒性涉及生理發(fā)育遲緩和生殖系統(tǒng)的退行性改變，安全范圍窄，未見與人體不相關(guān)的證據(jù)，對兒童受試者存在較大風(fēng)險。
(6)已有同活性成分藥品開展過兒童臨床研究，且研究數(shù)據(jù)顯示該活性成分對兒童生長發(fā)育有潛在影響。
(7)根據(jù)我國對同活性成分或含有同活性成分藥品潛在風(fēng)險特征的監(jiān)測數(shù)據(jù)，該類藥品已被實(shí)施管控或撤市處理，不同意開發(fā)同活性成分或含有同活性成分的新劑型。
三 、 討論
改良型新藥為滿足我國兒科臨床用藥需求提供了可行路徑。我國兒科臨床中存在著“無藥可用”和“有藥難用”的問題。部分境內(nèi)外均已上市的藥品，僅在境外獲得了兒童應(yīng)用許可，而我國長期沒有企業(yè)進(jìn)行兒童應(yīng)用許可的申報，無法滿足我國患兒用藥需求。部分批準(zhǔn)了兒童應(yīng)用的藥品，缺少兒童適宜的劑型或規(guī)格，造成劑量不準(zhǔn)確，使用便利性差等問題。在已批準(zhǔn)的成人適應(yīng)證基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，開發(fā)兒童應(yīng)用，或者將適應(yīng)證由大齡兒童向低齡兒童擴(kuò)展，以及為滿足兒童應(yīng)用目的，改變劑型、規(guī)格等制劑特征，均屬于 2 類改良型新藥研發(fā)范疇。從目前統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，研發(fā)者對于 2.2 類制劑改良的關(guān)注度較高，立項(xiàng)申報及審評通過率穩(wěn)定增長，而對于申報擴(kuò)展適應(yīng)證范圍的 2.4 類熱情有限。分析原因，可能與研發(fā)者對兒科未滿足的臨床用藥需求的了解有限或與預(yù)期 2.4 類研發(fā)投入更有關(guān)。未來，藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)著力對 2.4 類改良型新藥研發(fā)加強(qiáng)引導(dǎo)，對其所涉及的臨床研究策略給予清晰說明。
在考慮針對兒童使用開發(fā)新劑型產(chǎn)品時，重點(diǎn)需要關(guān)注新劑型在目標(biāo)治療兒童中使用的適宜性，充分保證或提高兒童患者的依從性，以及滿足其他特殊要求，以獲得積極的獲益風(fēng)險比[4]。從目前統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，立項(xiàng)通過的 2.2 類改良型新藥與《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》附件 1 給藥途徑/劑型與年齡關(guān)系示例表的匹配度較好。口服溶液劑、口服混懸劑、鼻噴劑、凝膠劑、滴眼劑、口崩片、注射劑(靜脈)和片劑所申報的目標(biāo)治療兒童年齡段均與示例表適宜性表述“4，適用性良好”和“5，最適宜和優(yōu)選劑型”匹配。良好匹配度一方面體現(xiàn)出了藥品技術(shù)審評參照指導(dǎo)原則進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)把控的一致性，另一方面，也說明研發(fā)者對于指導(dǎo)原則要求的理解與認(rèn)可。需要注意的是，指導(dǎo)原則示例表僅作為研發(fā)者立項(xiàng)及審評決策的參考，在立項(xiàng)評估中還需充分考慮我國兒科臨床需求的動態(tài)變化。另外，一些較為新穎的劑型并未包含在指導(dǎo)原則的適宜性示例中，無水吞服顆粒、微片、膜劑等，增加了研發(fā)者立項(xiàng)難度，也對審評人員的評價水平提出了更高的要求。
制劑改良特征與臨床優(yōu)勢定位的吻合是立項(xiàng)通過的關(guān)鍵。在立項(xiàng)前，需深入了解兒童患者人群的病理生理特點(diǎn)、診療條件和用藥習(xí)慣，同時需充分調(diào)研比較臨床上已有治療手段或藥品的使用現(xiàn)狀，以及臨床療效、安全性、便利性等特征，最終，綜合分析改良后的產(chǎn)品是否能夠?yàn)閮和颊邘砀嗟墨@益，填補(bǔ)未被滿足的臨床需求。另外，對于活性成分藥品相關(guān)監(jiān)管環(huán)境的變化、臨床診療指南信息的調(diào)整也應(yīng)有所了解，及時調(diào)整研發(fā)策略。有時，對預(yù)期臨床優(yōu)勢的描述(如提高依從性)并不能替代臨床研究證據(jù)，仍需在必要的臨床試驗(yàn)中設(shè)計合理指標(biāo)對預(yù)期臨床優(yōu)勢進(jìn)行證明。研發(fā)者需要樹立“臨床優(yōu)勢的評價應(yīng)貫穿改良型新藥研究的全過程”的意識，在臨床研究階段，研究目的與試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)始終圍繞評價改良特征及其所預(yù)期的臨床優(yōu)勢，用試驗(yàn)數(shù)據(jù)體現(xiàn)改良特征并證明臨床優(yōu)勢。值得注意的是，申報前的溝通交流在提高立項(xiàng)通過率方面發(fā)揮了重要作用。從目前統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，立項(xiàng)通過率與溝通交流申請率具有相關(guān)性。在溝通交流過程中，研發(fā)者可以得到有關(guān)立題合理性及臨床研究計劃等方面的建議意見，對于明確臨床需求信息，確立科學(xué)合理的改良目標(biāo)，提高研發(fā)效率，減少無效申報，具有積極意義。
四 、 結(jié)語
縱觀藥品研發(fā)歷史，制劑改良相關(guān)的技術(shù)革新曾創(chuàng)造出一個又一個高光時刻。如果說，化合物創(chuàng)新與改造是以疾病病因與發(fā)病機(jī)制源頭為切入點(diǎn)，那么，針對制劑的改良則更側(cè)重人們使用藥品時的實(shí)際需要與優(yōu)質(zhì)體驗(yàn)，創(chuàng)傷更小、感覺更舒適、操作更簡單等等。采用創(chuàng)新的技術(shù)方法，幫助拓展臨床用藥途徑，優(yōu)化特殊人群給藥方案，是有重要價值的研發(fā)方向。
受篇幅所限，本研究僅對兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)申報與審評情況進(jìn)行了描述性分析，尚未做具體問題的深入挖掘與整理，比如按照《兒童用化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中“多目標(biāo)同時優(yōu)化制劑特征”的改良建議，統(tǒng)計分析在增加兒童適應(yīng)證的同時開發(fā)適宜該年齡段患兒使用的適宜劑型和適宜規(guī)格的情況，或者，針對多家企業(yè)申報同一適應(yīng)證的同劑型品種的情況，以及在呼吸、鎮(zhèn)靜相關(guān)適應(yīng)證中申報率較高，而在其他一些治療領(lǐng)域卻沒有改良制劑申報的情況進(jìn)行分析。未來，隨著兒童用化學(xué)藥品改良型新藥申報案例的積累與審評經(jīng)驗(yàn)的豐富，會持續(xù)關(guān)注此類申報情況，定期進(jìn)行更細(xì)致的梳理和更深入的分析，供研發(fā)者與監(jiān)管者參考。
