FDA 監(jiān)管小組在International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE) 會(huì)議上，由FDA Commander (CDR) Tara Gooen Bizjak女士發(fā)表的評論概要，回答關(guān)于全球最新以及最顯著的合規(guī)性問題。Gooen Bizjak 是藥物評估和研究中心（CDER）制造指南和政策事務(wù)總監(jiān)。
當(dāng)被問及她認(rèn)為哪些是重要的全球合規(guī)問題時(shí)，Gooen Bizjak 指出可持續(xù)合規(guī)（continuous compliance）、制造中的交叉污染（cross-contamination）、承包運(yùn)營問題（contracted operation）以及持續(xù)的數(shù)據(jù)完整性（continued data integrity）問題。
交叉污染已經(jīng)成為了FDA高度關(guān)注的合規(guī)性問題，包括不更新設(shè)備以及產(chǎn)品之間的交叉污染。Gooen Bizjak說：“多年來，我們一直認(rèn)為這是一個(gè)持續(xù)存在的問題。我們已經(jīng)看到管道系統(tǒng)中出現(xiàn)交叉污染這一趨勢的重新抬頭。大約 20 年前，當(dāng)我開始擔(dān)任美國 FDA 調(diào)查員時(shí)，我們被告知的一件事是，‘這（管道系統(tǒng)交叉污染）不僅僅是單元操作，而是單元操作之間發(fā)生的事情。’ 我們已經(jīng)看到了管道系統(tǒng)的趨勢，它可以作為單元來運(yùn)行，但在考慮清潔時(shí)可能忽略了到這些區(qū)域。”
誠如FDA關(guān)注，交叉污染是制藥行業(yè)的一個(gè)主要問題，特別是對于在多產(chǎn)品或共享設(shè)施生產(chǎn)的產(chǎn)品，例如合同制造組織 (CDMO)中。事實(shí)上，如果將生產(chǎn)外包給 CDMO，合理的質(zhì)量協(xié)議（Quality Agreement）應(yīng)該提前注明解決交叉污染預(yù)防的問題。根據(jù) GMP 要求，制藥商必須確保采取充分措施防止交叉污染，即有害物質(zhì)從一個(gè)表面轉(zhuǎn)移到另一個(gè)表面。在美國，21 CFR 211 包括一個(gè)要求公司建立設(shè)施控制的部分。
基于小分子或單克隆抗體的靶向療法的開發(fā)為臨床領(lǐng)域的快速發(fā)展和廣泛多樣化開辟了道路。 最近的市場報(bào)告表明利基產(chǎn)品 (niche product，利基產(chǎn)品是針對更大行業(yè)和市場的特定部分的產(chǎn)品。 利基產(chǎn)品通常（但不總是）比更通用的產(chǎn)品更貴) 的增加，使得專用設(shè)施變得不那么實(shí)用，這可能導(dǎo)致更多的藥物生產(chǎn)外包給CDMO，而這些企業(yè)會(huì)使用公用的生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)不同類的產(chǎn)品，為交叉污染提供給了更大的機(jī)會(huì)。
根據(jù)歐盟 GMP 指南 1 的術(shù)語表，交叉污染是一種起始材料或產(chǎn)品被另一種材料或產(chǎn)品污染。這可能是由于顆粒、氣體、氣溶膠或生物體不受控制地釋放，以及工作服或設(shè)備上的殘留物（例如由于清潔不充分）造成的。在制藥行業(yè)，污染會(huì)導(dǎo)致災(zāi)難性后果。它會(huì)危及患者、員工和環(huán)境的安全，并影響業(yè)務(wù)。雖然保持高標(biāo)準(zhǔn)的衛(wèi)生很重要，但僅僅通過有效清潔來控制生物負(fù)荷水平是不夠的：識別和預(yù)防可能的污染物同樣重要。
一、常見的藥物污染類型
藥品生產(chǎn)中最常見的污染物包括：
1.物理污染物：這些包括可能進(jìn)入制造或包裝過程并污染整個(gè)批次的碎屑、顆粒和纖維材料。
2.致熱源物質(zhì)：這些是可引起發(fā)燒的微生物。
3.化學(xué)污染物：水分、氣體、蒸汽或其它分子也可能污染無菌藥品。可能是上一批次生產(chǎn)的藥物物質(zhì)的殘留物。
4.生物成分：這些包括病毒、細(xì)菌或真菌，它們會(huì)導(dǎo)致疾病，不應(yīng)在藥品中出現(xiàn)。
5.顆粒污染：來自設(shè)備部件的灰塵、纖維、油或油脂等顆粒。其他如毛發(fā)、皮膚碎片。
二、醫(yī)藥產(chǎn)品的潛在污染源
為了有效防止污染并確保藥品生產(chǎn)的高水平安全性，確定污染物來源至關(guān)重要。
1.人員：執(zhí)行或監(jiān)督藥品制造和包裝過程的人員可能是重要的污染源。 這主要是由于：
缺乏培訓(xùn)
清潔和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)不足
直接接觸材料和產(chǎn)品
缺乏人員防護(hù)設(shè)備和合適的衣服
在制造或儲存區(qū)域吃喝等不當(dāng)行為
未經(jīng)授權(quán)人員進(jìn)入或使用關(guān)鍵制造單元
2.制造設(shè)施：由于以下原因，設(shè)施或建筑物可能是另一個(gè)主要污染源：
設(shè)計(jì)不佳和空間不足可能導(dǎo)致交叉污染和混淆
缺乏適當(dāng)?shù)南x害控制和廢物管理措施
通風(fēng)、照明和空氣過濾系統(tǒng)不當(dāng)
清潔和消毒措施不足
3.材料：原材料的質(zhì)量、處理和控制也可能通過以下方式造成藥物污染：
處理和儲存不當(dāng)
原材料的標(biāo)簽、取樣和測試不當(dāng)
材料因環(huán)境條件而退化
使用不符合驗(yàn)收指南的材料
4.制造過程：由于以下原因，整個(gè)制造過程很可能受到污染：
每種產(chǎn)品缺乏專門的生產(chǎn)設(shè)施
缺乏符合法定的衛(wèi)生和清潔標(biāo)準(zhǔn)
缺乏適當(dāng)?shù)姆謪^(qū)，導(dǎo)致混淆或交叉污染
制造過程中使用的材料和設(shè)備沒有或沒有足夠的清潔和維護(hù)狀態(tài)標(biāo)簽
以上這些都是制藥行業(yè)污染的一些潛在原因，必須有效解決這些問題才能生產(chǎn)高質(zhì)量和安全的產(chǎn)品。
三、如何防止制藥中的污染？
制藥行業(yè)總是存在污染的可能性。采取充分的預(yù)防措施和充分的培訓(xùn)有助于保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并遵守法規(guī)。一旦確定了可能污染制藥過程和產(chǎn)品的來源，就必須采取明確的預(yù)防措施。以下是消除藥物污染的方法：
1.管理人員污染：確保參與生產(chǎn)和工藝過程的人員是高素質(zhì)的，并接受過衛(wèi)生和清潔方面的專業(yè)培訓(xùn)。 確保始終有衛(wèi)生的衣服可用，并強(qiáng)調(diào)必須始終穿著防護(hù)工作服。
2.消毒：定期清潔和消毒是防止藥物污染的核心。 除了徹底清潔和消毒設(shè)施外，工作服的清潔和衛(wèi)生也很重要。
3.通過應(yīng)用經(jīng)過驗(yàn)證的清潔程序
4.改進(jìn)設(shè)施設(shè)計(jì)：
使用封閉生產(chǎn)系統(tǒng)和充足的場所。
設(shè)施設(shè)計(jì)應(yīng)符合監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，確保適當(dāng)保持濕度、溫度和空氣過濾。
在制造或包裝區(qū)域使用紫外線氣閘、限制進(jìn)入屏障系統(tǒng)或?qū)恿鲗⒂兄谙w粒和其他污染物。
安裝正確的氣壓級聯(lián)。
除塵風(fēng)道的設(shè)計(jì)應(yīng)具有足夠的輸送速度，以確保粉塵被帶走。應(yīng)仔細(xì)選擇氣流方向，以免操作員污染產(chǎn)品。 串聯(lián)使用經(jīng)過充分驗(yàn)證的 HEPA 過濾器以提供額外保護(hù)。可以安裝復(fù)雜的基于計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)監(jiān)控系統(tǒng)。
規(guī)定用水標(biāo)準(zhǔn)：為防止水傳播污染，確保在制造藥品時(shí)只使用高品質(zhì)的水。
