1、偏差Deviation
偏差是指與批準(zhǔn)的工藝、程序、說明、規(guī)范或既定標(biāo)準(zhǔn)不同的任何意外事件。偏差可能發(fā)生在藥品的制造、包裝、取樣和測試過程中。例如化工工藝中，對溫度的控制沒有限制在規(guī)定的范圍內(nèi)，或者投料的時間超過了規(guī)定的時間上限，或者某個反應(yīng)沒有按照要求進(jìn)行氮?dú)獗Ｗo(hù)等等不一而足。
偏差按照嚴(yán)重程度的遞減次序可分為關(guān)鍵偏差（critical deviation）、重大偏差（major deviation）和輕微偏差（minor deviation）三種類型。具體劃分標(biāo)準(zhǔn)不同的機(jī)構(gòu)可能有著不同的操作流程。通常來說，關(guān)鍵偏差是那些會影響關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs, critical process parameters）、設(shè)備或儀器的質(zhì)量，或者具有直接的患者安全風(fēng)險或危及生命的偏差情況。重大偏差會影響產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或功效，但可能不會對患者產(chǎn)生直接影響。輕微偏差會影響公用事業(yè)、設(shè)備、材料、組件或文檔，但不會影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品的物理狀態(tài)。
值得注意的是，很多機(jī)構(gòu)如今在偏差的分類和命名上有不同的操作手段，例如將偏差分為“計劃偏差”（planned deviation）與“非計劃偏差”（unplanned deviation），頗有些司法體系中“一級謀殺罪”（預(yù)謀殺人等）與“二級謀殺罪”（有殺人的故意，但其殺人行為并非經(jīng)預(yù)謀或計劃）的意味。他們將計劃偏差稱為偏差，而把非計劃輕微偏差叫做incident（事件）。其實(shí)非計劃偏差的主題詞已經(jīng)是“偏差”了，所以它的本質(zhì)就是偏差。而如果偏差是計劃中的，也就是說，在偏差發(fā)生之前就已經(jīng)預(yù)計到了它的出現(xiàn)，那么這個所謂的“計劃偏差”就應(yīng)該屬于”change (工藝變化)“。在 GMP 中，不應(yīng)將任何內(nèi)容聲明為”事先計劃的偏差”，那是“變化”，而偏差是計劃外的。
所謂的“計劃偏差”這個古怪的稱謂，它大多存在于許多年前的公司中，而沒有在任何地方進(jìn)行正式定義。EMA 的一份文件中首次使用了“計劃偏差planned deviation”一詞。 2006 年 3 月，EMA（當(dāng)時仍稱為 EMEA）發(fā)布了“關(guān)于處理與上市許可中描述的細(xì)節(jié)的輕微偏差的擬議解決方案的反思文件Reflection Paper on a proposed solution for dealing with minor deviations from the detail described in the Marketing Authorisation”。目的是反映 EMEA 對于發(fā)生了偏差的產(chǎn)品批次，是否可以在所描述的情況下得以放行的考慮。 2009年的一次更新中，官方文件中首次提到了“計劃偏差planned deviation”一詞。當(dāng)時的觀點(diǎn)是，這些“計劃偏差”必須由質(zhì)量體系控制，因此不在反思文件中。2015年，全面修訂的歐盟GMP指南附件16（QP認(rèn)證和批次放行, Certification by a Qualified Person and Batch Release）發(fā)布并于2016年生效。新附件明確了QP (Qualified Person) 在管理偏差方面的作用，并介紹了EMA 關(guān)于 QP 自由裁量權(quán)的立場文件。但這隨后與計劃偏差（planned deviation）的術(shù)語一起被撤回。但是，該術(shù)語仍然可以在 EMA 發(fā)布的 Annex 16 的 Q&A No.3 中找到。
然而歷史上造成的混淆仍然在當(dāng)前歐盟 GMP 指南的附件 16 中覓得蹤跡。其第三部分為“處理意外偏差Handling of unexpected deviations”，似乎同時暗示也存在預(yù)期偏差（這似乎涉及到一些句法問題，形容詞有修飾性的和限制性的，這會在邏輯上造成混亂甚至謬誤，最著名的案例就是那個“白馬非馬”的經(jīng)典謬論）。但字面意思造成的混淆實(shí)際上在接下來的描述性文字中得到了澄清。這份指南中接下來的講述實(shí)際上僅僅涉及那些所謂“計劃外偏差unplanned deviation”。在上述附件16的問答3中，提到“偏差在被發(fā)現(xiàn)之前可以被認(rèn)為是‘意外的’（a deviation can be considered as 'unexpected' until the time of discovery）”以及 “此后的重復(fù)偏差不再是‘意外’（repeat deviations thereafter are no longer 'unexpected'）。”
現(xiàn)在越來越多的監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求更換“計劃偏差”的術(shù)語。
與此同時，許多公司已經(jīng)轉(zhuǎn)而使用術(shù)語來替代“計劃偏差“。例如“臨時改變（temporary change）”或“短期改變（short-term change）”。這些造詞法正說明了所謂的“計劃偏差“本質(zhì)上屬于“change”這一事實(shí)。這些臨時改變是對當(dāng)前定義工藝中的程序或操作（包括系統(tǒng)設(shè)備）的預(yù)先批準(zhǔn)的短期更改；即影響特定時間段或特定批次數(shù)量且不是永久性的更改。
當(dāng)然，比純造詞法更重要的是它們背后的過程。無論臨時更改流程的程序稱謂什么，重要的是，必須明確定義該程序，絕不允許在偏差和變化管理之外任意引入變更。盡管所謂的“臨時改變”聽起來影響小一些，但相關(guān)機(jī)構(gòu)仍然需要進(jìn)行評估行為，包括風(fēng)險評估、批準(zhǔn)、啟動糾正措施，并在必要時及時啟動永久性改變（這需要監(jiān)管部門的審批）。一般而言，臨時改變不應(yīng)經(jīng)常發(fā)生。過多的臨時改變只能表明工藝的控制和穩(wěn)定性存在問題。
還有一個需要強(qiáng)調(diào)的是，out-of-specification (OOS) 不應(yīng)被視為偏差，盡管兩者之間存在關(guān)聯(lián)，例如偏差可能會導(dǎo)致OOS的發(fā)生。由于對產(chǎn)品的潛在影響，OOS 結(jié)果需要單獨(dú)快速地進(jìn)行調(diào)查。如果 OOS 的根本原因不能歸因于操作錯誤，應(yīng)該啟動偏差/調(diào)查以確定產(chǎn)品制造過程中發(fā)生的導(dǎo)致錯誤結(jié)果的情況。
2、常見的偏差
制藥過程中常見的偏差總結(jié)如下：
污染
工藝偏差（尤其是在批量生產(chǎn)中）的最常見原因之一是前一步驟中的污染或成分雜質(zhì)（很多時候會對中間品設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以確保接下來的生產(chǎn)步驟可以按照預(yù)先估計的進(jìn)行，如果中間品沒有能夠滿足其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原則上就不應(yīng)該進(jìn)行接下來一步的生產(chǎn)，但生產(chǎn)機(jī)構(gòu)為了降低損失，會在一些use test或者風(fēng)險評估的基礎(chǔ)之上啟動偏差管理，以確保接下來的生產(chǎn)可以繼續(xù)）。
設(shè)備故障
如果設(shè)備出現(xiàn)故障，可能會導(dǎo)致生產(chǎn)出現(xiàn)問題。比如其中一個傳感器的故障可能會引發(fā)關(guān)鍵參數(shù)的控制問題。這并不一定意味著生產(chǎn)是錯誤的，但數(shù)據(jù)可能是錯誤的。因?yàn)槿绻麛?shù)據(jù)有誤，產(chǎn)品就無法放行和銷售，因?yàn)樗缓弦?guī)。
人為錯誤
人類可以而且確實(shí)會犯錯誤，人為錯誤將有可能產(chǎn)生偏差。如果發(fā)現(xiàn)人為錯誤造成的大量偏差，重要的是要查看工藝設(shè)計是否合理（比如很多模棱兩可的工藝描述為人為錯誤制造了機(jī)會），以及操作員是否接受過正確的培訓(xùn)。然而，偏差的再次出現(xiàn)應(yīng)該導(dǎo)致對最初確定的偏差原因的質(zhì)疑 (之前的CAPA (corrective actions and preventive actions) 沒有起到阻止偏差再次出現(xiàn)的效果)。如果一個員工一再犯同樣的錯誤，或者幾個員工犯同樣的錯誤，其實(shí)原因可能出在流程、工藝設(shè)計，或者工藝描述上。
原材料問題
如果原材料存在的問題未被發(fā)現(xiàn)，可能是因?yàn)椴磺‘?dāng)?shù)姆治龇椒ɑ蜻^程、供應(yīng)商引入的變化，或者在運(yùn)輸過程中受到污染。原材料問題可能會造成偏差（比如原料中發(fā)現(xiàn)的黑色不明顆粒，或者原料在規(guī)定的濃度下和時間內(nèi)無法完全溶解）。
進(jìn)程中斷
如果生產(chǎn)過程因某種原因中斷，無論是設(shè)備故障、停電還是其他原因，流程都會受到影響。對于工藝的透徹了解以及關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs和關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)CQAs之間的關(guān)聯(lián)的把握，對于評估進(jìn)程中斷對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響至關(guān)重要。
過程中的未知
生產(chǎn)過程中可能存在許多未知因素或相互影響的因素。多個未知變量可能會相互影響并導(dǎo)致流程出現(xiàn)偏差。為了更好地理解這些，需要考慮多元數(shù)據(jù)分析（multivariate data analysis）。
設(shè)計空間 (Design Space) 的限制
雖然在創(chuàng)建設(shè)計空間時探索每個可能的變量可能不切實(shí)際（或不符合成本效益），但設(shè)計空間非常有限可能會導(dǎo)致偏差(比如將某個溫度控制設(shè)定在25 ± 0.5 °C的范圍內(nèi)，在實(shí)驗(yàn)室操作或許可行，但工業(yè)生產(chǎn)中則極有可能造成溫度控制超過這個設(shè)計空間而觸發(fā)偏差)。除此之外，還必須考慮傳感器的精度限制，并允許足夠?qū)挼脑O(shè)計空間來包含此類分析工具造成偏差。這就需要進(jìn)行PAR (Proven Acceptable Range) 研究來確定合理的設(shè)計空間。
3、偏差管理
GMP生產(chǎn)規(guī)則要求必須記錄偏差，這有助于持續(xù)改進(jìn)。 FDA § 211.192 則要求對偏差產(chǎn)生的原因和可能的后果進(jìn)行徹底調(diào)查。質(zhì)量管理體系 (Quality Management System) 應(yīng)確保發(fā)生的偏差是可識別且被記錄在案的。
負(fù)責(zé)部門和質(zhì)量保證部門應(yīng)評估偏差的范圍、潛在的質(zhì)量影響、與類似產(chǎn)品、材料、設(shè)備和測試過程相關(guān)的趨勢、類似原因的審查、監(jiān)管影響、可能受到影響的其他批次和市場行為。原則上講，關(guān)鍵偏差調(diào)查應(yīng)在15個工作日內(nèi)完成，重大偏差應(yīng)在20個工作日內(nèi)完成，輕微偏差應(yīng)在30個工作日內(nèi)完成。
關(guān)于偏差管理，最重要的監(jiān)管機(jī)構(gòu)指南如下：
FDA 21 CFR Part 211 .160
FDA 21 CFR Part 211. 160 (a) 指出：
本子部分要求的任何規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、取樣計劃、測試程序或其他實(shí)驗(yàn)室控制機(jī)制的建立，包括任何變更，應(yīng)由適當(dāng)?shù)慕M織單位，并由質(zhì)量控制單位審查和批準(zhǔn)。應(yīng)遵循本子部分中的要求，并應(yīng)在執(zhí)行時記錄在案。 任何與書面規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)、取樣計劃、測試程序或其他實(shí)驗(yàn)室控制機(jī)制的偏差都應(yīng)記錄并證明其合理性。
FDA 21 CFR Part 211.192
與 FDA 21 CFR Part 211. 160 類似，F(xiàn)DA 21 CFR Part 211. 192 指出，藥品生產(chǎn)和控制記錄中任何無法解釋的差異，任何批次或其成分都必須接受徹底的調(diào)查。如果需要，調(diào)查應(yīng)擴(kuò)展到同一產(chǎn)品的其他批次。
歐盟 GMP 指南第 1 部分
歐盟 GMP 指南第 1 部分第 8 節(jié)關(guān)于醫(yī)藥產(chǎn)品的良好生產(chǎn)規(guī)范規(guī)定：“任何重大偏差都必須得到充分記錄和調(diào)查，以確定根本原因并采取適當(dāng)?shù)募m正和預(yù)防措施。”
歐盟 GMP 指南第二部分（原料藥）
與歐盟 GMP 指南第 1部分類似，歐盟 GMP 指南第 2部分 (API) 在第 2.16 節(jié)中指出，必須調(diào)查和記錄所有偏離既定程序的行為（偏差）。
偏差管理，應(yīng)該按照：識別→報告→調(diào)查→記錄→實(shí)施的流程進(jìn)行
1. 識別
第一步是清楚地了解發(fā)生了什么偏差事件。收集所有細(xì)節(jié)并對偏差進(jìn)行分類。
2. 報告
需要記錄所有偏差并報告偏差。發(fā)生偏差的部門通常會提交偏差報告。在此階段，相關(guān)人員需要提供所有細(xì)節(jié)以協(xié)助調(diào)查。
3. 調(diào)查
一旦確定并報告了偏差，就需要確定偏差的根本原因 (Root Cause)。有關(guān)部門應(yīng)與 QA 部門一起進(jìn)行根本原因分析。當(dāng)偏差是重要或關(guān)鍵的偏差時，根本原因分析就變得極其必要了。這意味著偏差將對產(chǎn)品或 cGMP 的整體質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。
根本原因分析完成后，此階段的下一步是確定是否需要 CAPA。當(dāng)根本原因分析表明問題是系統(tǒng)性的時，通常會啟動 CAPA。當(dāng) QA 部門批準(zhǔn) CAPA 時，相關(guān)部門負(fù)責(zé)實(shí)施和關(guān)閉 CAPA。
4. 記錄
一旦對偏差的調(diào)查完成，需要記錄根本原因和由此產(chǎn)生的 CAPA 計劃以供追蹤。保持審計追蹤（audit trail）也是一項(xiàng)監(jiān)管要求。審計跟蹤是所有行動、事件和變更的時間順序記錄，包括與偏差管理過程、根本原因分析和 CAPA 相關(guān)的活動。
5. 實(shí)施
最后，將有一個關(guān)閉偏差報告和CAPA 的截止日期。通過這個階段，機(jī)構(gòu)將確保不會再次發(fā)生這種特定的偏差。
在 CAPA 中，首先需要描述問題（偏差的現(xiàn)象）。接下來，應(yīng)該闡述偏差發(fā)生的范圍。一旦確定了問題和范圍，需要立即進(jìn)行檢查以解決問題，同時找到問題的根本原因。完成根本原因分析后，將計劃并實(shí)施可實(shí)現(xiàn)的行動（即CAPA）。
