背景
含銀敷料是指通過物理吸附或離子交換吸附作用等方法, 將含銀物質(zhì)負載于敷料, 通過釋放銀離子而獲得抗菌性的一類敷料。這類產(chǎn)品以敷料作用為主，含銀物質(zhì)釋放銀離子抗菌為輔。
2015年11月，國家局發(fā)布了《關(guān)于規(guī)范含銀鹽醫(yī)療器械注冊管理有關(guān)事宜的公告》(2015年第225號)，對于含有硝酸銀、磺胺嘧啶銀等銀鹽的產(chǎn)品：一是若產(chǎn)品主要通過銀鹽的抗菌作用實現(xiàn)其預期用途，如含有銀鹽的溶液、凝膠等，不作為醫(yī)療器械管理；若產(chǎn)品所含的銀鹽僅為復合在醫(yī)療器械上增加抗菌功能，抗菌為輔助作用，如含銀鹽涂層的導尿管、含銀鹽敷料等，按照第三類醫(yī)療器械管理。2016年，CMDE發(fā)布了《含銀敷料注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）》，對含銀敷料提出了法規(guī)要求。
含銀敷料的作用與類型
按含銀敷料的作用方式來分，主要有以下幾種:
（1）主要通過向傷口釋放銀離子而發(fā)揮抗菌作用的敷料。
（2）通過將傷口滲液及傷口的微生物吸收進敷料中、同時釋放出銀離子殺滅病原體而發(fā)揮作用的產(chǎn)品。
（3）兼具上述2類產(chǎn)品特性的敷料。
按含銀敷料中加載含銀物質(zhì)的方法來分，主要有以下幾種混合法：
（1）含銀的顆粒可以與載體材料在熔融或溶液狀態(tài)下混合，使含銀化合物均勻地分布在載體材料中。
（2）化學處理法：用含銀離子的溶液處理載體材料, 通過化學吸附或離子交換可以在載體材料上加入銀離子。
（3）物理處理法：用物理涂層的方法可以在載體材料表面加上金屬銀。
（4）共混法：把含銀纖維或其它形式的材料與不含銀的材料混合后也可以構(gòu)成醫(yī)用敷料中的銀化合物。
按含銀敷料中使用的銀化合物來分，主要有以下幾種：硝酸銀、硫酸銀、氯化銀、磷酸鋯鈉銀、磺胺嘧啶銀等。
產(chǎn)品的技術(shù)資料及技術(shù)報告
1.1、銀含量及釋放情況
含銀敷料中銀離子在傷口滲液中的釋放量、釋放速度和有效濃度時間等可能影響含銀敷料抗菌性能的強弱和持續(xù)時間。銀離子的釋放情況與敷料中銀含量、銀的存在形式、銀在敷料中的加載方式和分布、敷料對水分的親和力等多重因素有關(guān)。因此，在產(chǎn)品的技術(shù)資料中，需闡明含銀敷料的性狀、組成成分及比例、結(jié)構(gòu)及相應圖示、預期用途、作用機理、技術(shù)性能指標制定依據(jù)、含銀物質(zhì)存在形式及加載方式、銀有效劑量的選擇依據(jù)及安全閾值、銀離子產(chǎn)生和釋放途徑、銀釋放量及釋放曲線、體內(nèi)吸收及分布代謝特性、銀在組織中的蓄積和存在形式、敷料使用量、使用時限及連續(xù)使用的累積效應、與已上市同類/類似器械的相似點和不同點等內(nèi)容。
1.2、抗菌性能及其研究方法
不同的含銀敷料，在材料、結(jié)構(gòu)組成和作用機理等方面可能存在差異，應通過體外試驗和體內(nèi)試驗，評價其抗菌作用機理和有效性，明確銀離子的產(chǎn)生、釋放形式及發(fā)揮作用途徑，提供產(chǎn)品的抗菌譜、抗菌活性和對正常菌群的影響。體外試驗應當在模擬臨床使用的狀態(tài)下進行試驗，體內(nèi)試驗建議選取適宜的動物種類及傷口模型，傷口模型應涵蓋擬申報含銀敷料的適用范圍。
1.3生物相容性評價
結(jié)合含銀敷料預期接觸的患者部位進行生物學評價，但由于銀化合物的特性，傳統(tǒng)生物學評價體系并不能完全滿足含銀敷料安全有效性評價的需要，建議考慮銀的蓄積效應，參考產(chǎn)品的適用范圍，增加全身急性毒性、遺傳毒性試驗、亞慢性/慢性毒性試驗、血液相容性等生物相容性評價項目。
動物實驗要求
含銀醫(yī)療器械進行人體臨床試驗前應進行動物實驗。臨床前動物實驗的目的主要是通過相關(guān)動物來考察產(chǎn)品的安全性和有效性，包括對靶器官的毒性影響、毒性的可逆性，以及與臨床相關(guān)的參數(shù)，預測其在人群中使用時可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗受試者和臨床使用者承擔的風險，并為臨床試驗方案的制定提供依據(jù)。
建議申請者建立與擬申報器械預期用途相對應的各個外科應用的動物模型。建議動物實驗方案嚴格按照產(chǎn)品適用范圍和使用方法制定。應至少評估以下指標：
1、有效性指標
有效性評價指標應包括創(chuàng)面的感染情況、傷口愈合時間、傷口局部銀沉積情況、吸收量與時間關(guān)系、殘留物檢測等相關(guān)內(nèi)容。可結(jié)合產(chǎn)品抗菌性能的體內(nèi)試驗進行評估。
2、安全性指標
安全性指標一般包括動物的生理狀態(tài)及不良事件，如動物外觀體征、行為活動、體溫、局部刺激性、腺體分泌、糞便性狀、攝食量、體重、血液學和血液生化學指標（如肝功能、腎功能等）、大體解剖和組織病理學檢查、傷口局部銀沉積情況、是否導致傷口愈合延遲、與銀吸收、代謝和蓄積等有關(guān)的毒性等。
企業(yè)應對動物實驗中有關(guān)毒性進行完整的記錄，分析原因并判定與器械的關(guān)聯(lián)性，為產(chǎn)品風險分析和下一步的臨床試驗奠定理論基礎。
為保證人類受試者的合法權(quán)益，只有在獲得充分動物實驗數(shù)據(jù)，且能證明產(chǎn)品對受試者無潛在安全性擔憂時才可考慮進行臨床試驗。
動物實驗研究中，建議企業(yè)根據(jù)擬申報器械的性能結(jié)構(gòu)特點及臨床使用情況，選取合適的對照產(chǎn)品。，試驗例數(shù)的選擇應符合統(tǒng)計學原則。
申請者應提交詳細的動物實驗研究方案和研究報告。應至少包括但不局限于以下內(nèi)容：a.試驗目的b.試驗器材或試劑c.動物的種類、數(shù)量、動物微生物級別和飼養(yǎng)環(huán)境以及該種類作為受試動物的合理性解釋及選擇依據(jù)d.試驗方法（樣品準備、動物準備、手術(shù)方法）、術(shù)前準備等e.對照組類型和/或?qū)φ债a(chǎn)品的類型和選取依據(jù)f.傷口模型的種類及建立方法g.產(chǎn)品的使用方法及時間h.觀察方法與觀察指標i.數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析過程j.結(jié)果判定標準與試驗結(jié)論k.有效性指標
臨床試驗方案設計與統(tǒng)計
1、研究設計和研究假設
建議申請者采用對照、前瞻、隨機性研究設計，根據(jù)擬申報器械的性能結(jié)構(gòu)特點及臨床使用情況，選取合適的對照產(chǎn)品。比較的類型可設定為優(yōu)效性檢驗、非劣效性檢驗等，申請者應說明選擇的依據(jù)。若以不具抗菌性的敷料作為對照，建議選擇優(yōu)效性檢驗。
2、臨床適應證的選擇
詳細說明試驗對象的選擇范圍、入選標準和排除標準。不同傷口的病因、病程發(fā)展、預期愈合時間、治療方法、標準護理方式等均存在差異，對于每一種傷口類型均建議提交單獨的安全性和有效性臨床數(shù)據(jù)，來支持申報的預期用途。若適用于燒傷，應限定為中、小面積燒傷，不宜進行大面積燒傷臨床試驗。
3、病例入選標準
年齡18-65 歲的患者, 性別不限。要求患者無嚴重心、肝、腎及血液系統(tǒng)合并癥，無嚴重并發(fā)癥及嚴重全身感染，無急性代謝紊亂，無嚴重免疫系統(tǒng)疾病，伴有糖尿病者須控制血糖≤10mmol/L且保持該水平2周以上。排除妊娠、哺乳期婦女和對銀有過敏史者，排除依從性差或生命垂危及不能完成療程者。
4、評價指標
明確臨床性能評價指標，評價的指標應合理并便于臨床觀察，評價指標應至少包括安全性指標和有效性指標（如：創(chuàng)面愈合時間、分泌物微生物鏡檢等），對不良事件應有處理和預防措施，以減少患者的風險。
4.1有效性評價指標：
（1）創(chuàng)面愈合時間及愈合率
創(chuàng)面愈合率=(治療前創(chuàng)面面積一治療后創(chuàng)面面積) /治療前創(chuàng)面面積 x 100%。
創(chuàng)面愈合率達100%的天數(shù)為創(chuàng)面愈合時間。
若試驗結(jié)束創(chuàng)面仍未完全愈合, 則僅記錄創(chuàng)面愈合率。
建議將療效按痊愈、顯效、有效、無效四個等級進行評定。
a 痊愈: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率為100%。
b 顯效: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率>70% 且<100%。
c 有效: 受試區(qū)創(chuàng)面愈合率>30% 且<70%。
d 無效: 未達到有效標準, 創(chuàng)面感染未能控制。
將痊愈、顯效的病例數(shù)相加, 與受試總例數(shù)進行比較, 計算總顯效率。
（2）累計細菌清除率
試驗組和對照組進行定時創(chuàng)面細菌培養(yǎng),動態(tài)監(jiān)測菌群的變化比較, 并計算累計細菌清除率。
累計細菌清除率=100% －用藥后的陽性菌株總數(shù)/用藥前的陽性菌株總數(shù)×100%。
選擇的菌群指標應有依據(jù)。
4.2 安全性評價指標
4.2.1 全身反應及局部皮膚/組織有無刺激性
試驗過程中觀察患者全身反應及局部皮膚/組織有無刺激性反應，對于創(chuàng)面敷料應定期記錄創(chuàng)面分泌物及腫脹、疼痛等情況。如有異常應隨時記錄。
4.2.2 實驗室檢查指標
使用前后不同時間點血銀、24 h 尿銀的水平，血、尿、大便常規(guī)及肝、腎功能和心電圖檢查。
4.2.3 局部反應及安全性:
對患者更換產(chǎn)品時局部皮膚顏色有無改變及有無明顯疼痛進行記錄。對患者主訴的不良事件、局部皮膚反應, 按肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)及無法評定5個等級評定。統(tǒng)計不良事件發(fā)生率及反應程度。
此外，鑒于銀潛在的蓄積毒性風險，建議企業(yè)在產(chǎn)品上市后，對使用者進行長期的追蹤隨訪，提供大樣本的臨床評價資料。
5、樣本量確定依據(jù)
試驗例數(shù)應具有統(tǒng)計學意義，應足以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發(fā)揮作用。符合適應證的不同病種病例應分別進行統(tǒng)計。
樣本量的大小應根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、主要療效評價指標（或安全性）及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。建議在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其依據(jù)，，說明計算過程中所采用的所有參數(shù)及其估計值。
對各臨床試驗中心的入選受試者進行分組時，可考慮基于重要的非試驗因素進行分層隨機。
6、統(tǒng)計分析方法
應在方案中明確寫出將要采用的統(tǒng)計分析方法。建議在ITT（意向性治療）分析集進行統(tǒng)計分析，對于未能觀察到安全性或有效性終點的受試者，應進行靈敏度分析，建議按照失敗或者無效計算
（1）臨床終點選擇及分析
隨機對照設計的試驗，其主要終點愈合時間及愈合率的組間比較，采用調(diào)整中心效應的CMH(Cochran Mantel-Haenszel)卡方檢驗，其余終點指標參照基線分析進行。
（2）安全性評價
為評估敷料的安全性，建議申請者提交使用該敷料時觀察到的所有不良事件和患者主訴的全面評價，直到患者退出臨床研究。對于發(fā)生不良事件的患者，應進行長期跟蹤隨訪。
實驗室指標：報告實驗室指標治療前正常、治療后異常的例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。
不良事件：報告不良事件發(fā)生例數(shù)及所占比例，并進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與所使用的研究產(chǎn)品的關(guān)系，處置指導及轉(zhuǎn)歸。
