國家藥監局核查中心于2022年4月-7月組織開展了醫療器械生產企業飛行檢查工作，發現北京先瑞達醫療科技有限公司等12家企業存在一般項目不符合《醫療器械生產質量管理規范》及相關附錄要求。

 

核查中心2022年第一批醫療器械飛行檢查情況匯總

 

1、北京先瑞達醫療科技有限公司，藥物洗脫外周球囊擴張導管，北京

 

檢查發現一般不符合項5項。

 

一、機構與人員方面

1.文件對于人員健康要求不統一。

 

二、廠房與設施方面

2.未按庫存管理規定分區存放各類材料:與倉庫相鄰的辦公區入口處存放有部分待驗原材料。

 

三、設備方面

3.注塑間未配備適當的計量器具:使用無計量功能的玻璃燒杯對原材料粒料的體積進行稱量。

 

四、文件管理方面

4.部分文件記錄易混淆，不易于識別和檢索：企業《PTA球囊項目產品名稱使用說明》中規定藥物洗脫外周球囊擴張導管產品的標準名稱可與七種“通稱”互用。

 

五、質量控制方面

5.潔凈區C進出物料的2個風淋室環境在2015年和2016年后再未進行定期監測。

 

 

2、樂普（北京）醫療器械股份有限公司，鈷基合金雷帕霉素洗脫支架，北京

 

檢查發現一般不符合項4項。

 

一、文件管理方面

1. 現場發現《噴涂工藝驗證報告》和《包裝工藝研究報告》有編制、審核、批準記錄，但未進行文件編號，不符合企業制定的《文件資料控制程序》中要求對文件進行編號的規定。

 

二、設計開發方面

2.現場查閱被檢查產品設計開發階段的《產品實現策劃報告》，報告里有相關結論，但未能提供相關數據和記錄，不符合企業制定的《質量記錄控制程序》中關于植入性產品記錄應長期保存的規定。

 

三、生產管理方面

3、企業對切割拋光后的鈷基支架進行初清洗后放入玻璃器血，玻璃器血內外使用酒精擦拭等處理后，轉運至潔凈間組裝。現場未提供玻璃器皿對產品在搬運中被污染和損壞的驗證。

 

四、質量控制方面

4.現場發現壓力表未按企業制定的《壓力真空表和真空泄漏裝置校準操作規程》進行校準。

 

 

3、天津市腎友達醫療開發有限公司，透析濃縮液，天津

 

檢查發現一般不符合項10項。

 

一、廠房與設施方面

 

1.行政區與外場車間存在層高差，連接通道需要屈身通過；運輸包裝所用自走式繞膜機在原料和成品存放的通道處工作，妨礙通行。

 

2.外場車間設置的留樣區、運輸包裝區和制水設備，同時堆放原料、包裝材料。其制水設備“2號制水機”設置在外場車間，設備旁邊對方生產原料碳酸氫鈉、枸櫞酸。2 號制水機在運行過程中產生冷凝水少量積存，存在影響鄰近原料風險。

 

3,企業潔凈率濕度控制不滿足要求:現場查看A液配制間，溫度23℃，濕度72%，不滿足潔凈室(區)的溫度和相對濕度控制要求。

 

二、設備方面

 

4.B液車間灌裝設備傳送帶表面存有白色污染物，為灌裝過程出現的殘液干涸后產生。不符合灌裝機操作規程 SYD-SHC-SB-SOP-13中，清潔保養應“表面光潔、干凈，無可見污物”的要求。

 

三、文件管理方面

 

5.潔凈區B液配制灌裝車間門口設置盛放消毒劑棉布的托盤，用于強化進入配制室人員的衛生管理，未見建立此程序的相關文件。

 

四、設計開發方面

 

6.企業產品設計開發變更后的穩定性驗證報告未保留原始檢測數據：穩定性驗證報告( 2019.9-2020.1)中對于化學污染物檢測無法提供原始數據或者其他可證明該檢測數據真實的證明材料。

 

7.未按照設計與開發更改控制程序的要求進行變更評審：透析濃縮液(國械注準20173453311)產品有效期由3個月變為5個月，企業于2020年3月13日已完成注冊變更，但未按照更改控制程序的要求進行變更評審。

 

五、質量控制方面

 

8.質量控制程序存在設計缺陷:《A、B配液灌裝崗位批生產記錄(含清場)》中規定了崗位工人在生產過程中對封口質量項目(無鋁箔未粘、開口、皺褶、燒糊等)進行檢驗并記錄，實際崗位工人難以在生產過程中操作。

 

9.企業留樣產品為成品檢驗用產品的分裝，但企業在《留樣管理規程》未對透析濃縮液(A液B液)產品的留樣來源作出明確規定。

 

六、不良事件監測、分析和改進方面

 

10.企業未對成品枸櫞酸檢測雜峰進行數據分析:現場檢查發現某批透析液A液枸櫞酸檢測曲線在7分鐘出現雜峰，且在另一批次的透析液A液的檢測曲線中同樣有雜峰，企業未對該情況進行相應的統計分析。

 

 

4、江蘇魚躍醫療設備股份有限公司，制氧機、血糖儀，江蘇

 

檢查發現一般不符合項6項。

 

一、采購方面

 

1.制氧機內機箱部件、血糖儀液晶顯示屏的物料標識卡未記錄原材料批號。

2.原材料分子篩進貨檢驗記錄缺少密度、含水量等項目的檢驗內容。

 

二、生產管理方面

 

3.分子篩灌裝間分子篩吸附劑拆包裝后未規定防護要求。

 

三、質量控制方面

 

4.企業未制定制氧機主板測試工裝、血糖儀激勵電壓測試工裝等自制檢驗設備的校準規程。

 

四、不合格品控制方面

 

5.企業返工控制文件缺少返工后重新檢驗的內容。吸附塔氣密性測試記錄檢出漏氣13個，未見不合格返工指令表。

 

五、不良事件監測、分析和改進方面

 

6.企業對收集到不良事件信息建立了清單，但未能對產品潛在不合格及其原因進行有效匯總、分析和確定。

 

 

5、杭州博拓生物科技股份有限公司，四氫大麻酚酸檢測試劑（膠體金法），浙江

 

檢查發現一般不符合項6項。

 

一、文件管理方面

 

1.《xx產品配對規程》規定卡型檢測線原料使用濃度范圍:0.01-2.0mg/ml,板型檢測線原料 0.1-2.0mg/ml;產品技術要求中規定T線抗原濃度為0.01-1.5mg/m1，經核實為配對規程文件編制有誤，查看十批次生產記錄，均未超出技術要求規定的范圍。

 

2.批生產記錄顯示有試劑條退料后,按廢品處理,但缺少銷毀過程記錄。

 

3.企業對設備臺賬使用 EXCEL表格管理，實時更新，定期盤點，但未對數據保護做要求；批生產記錄中缺少生產設備壓板機，企業解釋誤刪除。

 

二、設計開發方面

 

4.批量生產前由研發部門根據抗體活性進行抗體使用量的確認，但配對規程未明確配對參考品濃度、抗體濃度篩選范圍依據。

 

三、不良事件監測、分析和改進方面

 

5.企業在原因調查過程中，針對抽樣不合格批次產品進行檢驗，最低檢出量項目僅進行了50ng/ml濃度對照品的檢測，未按照檢驗規程進行12.5ng/m1、25ng/m1、7.5ng/m1 濃度的檢測。

 

6.企業采取糾正措施，更改產品檢驗規程的最低檢出量項目的半成品檢驗要求，但成品檢驗要求未做相應改變。

 

 

6、杭州協合醫療用品有限公司，注射用交聯透明質酸鈉凝膠，浙江

 

檢查發現一般不符合項13項。

 

一、總則方面

 

1.企業未對部分物料，如注射器、注射針、透明質酸鈉等物料在微生物室、無菌檢測室取樣帶來的風險進行評估。

 

企業制定了《透明質酸鈉質量標準及檢驗操作規程》，但檢測項目未能包含供應商的檢測項目，如:紅外吸收圖譜、鈉離子反應、PH、核酸、蛋白質、氯化物、鐵等，企業也未做風險評估。

 

二、機構和人員方面

 

2.企業缺少具備外文解讀能力的人員。如：一車間物料滅菌柜為進口設備，銘牌上未標注規格型號，查閱僅有英文的設備檔案，相關管理人員未能正確解讀檔案中內容。一次性使用無菌注射針的物料供應商檔案內容多為英文檔案，相關管理人員未能正確解讀檔案中內容。

 

三、廠房與設施方面

 

3.對物料的管理不夠規范，部分不同物料在同一貨位上混放，如：某批次注射針和用于生產其他產品的物料放在同一貨位上。

倉庫二樓物料存放區，第6托某批次注射器的貨位卡，取樣檢測后，返回的物料未及時登記更新產品數量。

 

4.物料的走向不夠合理，如生產車間的中間品經脫外包間的傳遞窗傳出。

 

5.生產車間清洗間水池邊與墻交接處玻璃膠已經開裂,墻皮脫落、銹蝕。

 

四、設備方面

 

6.T冷庫(2-8℃)性能確認方案中不夠細化。未明確驗證溫度探頭的具體高度，如:冷庫貨架的高度為三層1.84米，離庫頂1.05米，但企業規定溫度探頭最低層布點離地距離為30-80cm，最高層布點離頂距離為30-80cm。

未按照T冷庫(2-8℃)性能確認報告中開門作業測試結論對最長開門時間作出規定，且報警高溫警戒線設置為8℃。

滅菌間內濕熱滅菌器上的壓力表存在指示壓力不能歸零故障，未及時維修。

生產車間物料傳出緩沖間互鎖效果不好。交聯配制間的真空脫泡攪拌機，抽真空的管道口、放聚四氟乙烯容器腔體桶蓋的把手用滅菌指示膠帶粘住。

 

7.用于檢驗注射用交聯透明質酸鈉凝膠重均分子量的液相色譜柱，自2017年購進后一直在使用未進行維護，且放置于存放雜物的抽屜內。

 

8.《注射用水系統維護保養規程》內容不夠完整，缺少制水間注射用水原水流量計的清潔、消毒規程。

 

五、設計開發方面

 

9.企業新增預灌封玻璃注射器的型號規格，新增的玻璃注射器結構具有魯爾鎖，企業對此項變更僅進行了風險評估，但未進行驗證與確認。

 

六、采購方面

 

10.透明質酸鈉采購記錄中缺少供方的質量標準。

 

七、生產管理方面

 

11.消毒劑配置記錄不夠完整，如:消毒劑應用無菌過濾器進行過濾，但是企業沒有按規定記過濾記錄。

未對潔凈區內使用的消毒劑更換周期、頻次等內容進行驗證確認。

 

12.交聯配置間放置清潔后的透析液專用軟管里有遺留物。

 

八、質量控制方面

 

13.未提供中間品存儲環境要求和存放時間的驗證記錄。

 

 

7、廈門艾德生物醫藥科技股份有限公司，人類10基因突變聯合檢測試劑盒(可逆末端終止測序法)，福建

 

檢查發現一般不符合項4項。

 

一、廠房與設施方面

 

1.企業規定配液間濕度為45-65%，現場查萬級凈化車間內配液間濕度為75%。

 

二、設計開發方面

 

2.注冊變更1為“技術要求全部內容，包括產品型號/規格，性能指標檢驗方法”，等4項變更，但企業未將變更內容和結果形成風險管理報告；注冊變更2的風險管理報告沒有按照《文件編制管理規定》要求進行編號、受控狀況標識的管理。

 

三、生產管理方面

 

3.企業對中間品DTT溶液、20×SSC 緩沖液等中間品規定了有效期，但未提供相關驗證資料。

 

四、質量控制方面

4.企業成品檢驗規程規定陽性符合率為檢測的判定標準為檢測2份陽性參考品，批檢驗記錄與成品檢驗規程一致，但成品檢驗報告中陽性符合率的判定標準為檢測10份陽性參考品。

 

 

8、請到中皓生物工程有限公司，脫細胞角膜植片，山東

 

檢查發現一般不符合項8項。

 

一、文件管理方面

 

1，產品關鍵工序討程檢驗項目“組織結構”，成品檢驗項目“生物學結”構”原始檢驗記錄中所附的試驗照片僅保留紙質版未保留電子數據;檢驗室冰箱存放的試驗樣品未建立臺賬。

 

二、設計開發方面

 

2、企業產品技術要求中的部分項目未納入出廠檢驗，體系文件規定型式檢驗項目檢驗周期為5年，企業未開展上述項目檢驗周期對產品質量控制影響的風險評價。

 

三、采購方面

 

3.包裝材料 PETG 吸塑盒(內盒)、PETG 吸塑盒(中盒)、PETG吸塑盒(儲水槽)的供應商質量管理體系證書過期，企業未及時收集新的證書。

 

4.企業于2021年將原料豬眼球的消毒地點由屠宰場改為廠區消毒，產品的進貨檢驗項目“初始污染菌”在消毒工序后進行;未對成品檢驗細菌內毒素(終點顯色基質法)項目所使用的外購試劑盒采取評估措施;脫細胞角膜植片中間品檢驗“細胞殘留”項目使用的檢驗試劑DAPI未制訂有效期。

 

四、生產管理方面

 

5.生產車間現場，潔凈區二更工作鞋鞋底有污漬，清潔不徹底;潔凈生產車間制備間1微型角膜刀頭配件清潔不徹底。

 

6.企業委外進行輻照滅菌，出庫判定書、輻照任務報告單、醫療產品劑量測量記錄、醫療產品裝卸貨通知單等輻照記錄存放于受托方未收集。

 

五、不良事件監測、分析和改進方面

 

7.該產品注冊證備注要求每年度(至少5年)進行產品上市后隨訪研究并形成階段性報告，企業按不良事件監測和再評價控制程序于2021年6月、12月開展兩輪臨床試驗受試者長期隨訪研究(2020年度因疫情原因未開展，另產品未實際銷售使用未收集到不良事件)，但隨訪研究未制訂統一方案和工作內容要求，隨訪研究內容未在2022年度產品風險評價報告中體現。

 

8.企業制定了《數據分析控制程序》，每年對工藝用水、成品、中間品的關鍵參數進行了趨勢分析，但《數據分析報告》沒有對成品出廠檢驗項目如:透光率和縫合強度進行趨勢分析，部分檢驗項目如：細菌內毒素、產品尺寸等僅有趨勢分析圖，沒有記錄具體檢驗數據。

 

 

9、河南省駝人醫療科技有限公司，空心纖維血液透析器，河南

 

檢查發現一般不符合項8項。

 

一、廠房與設施方面

 

1. 查看三樓潔凈區人員上限驗證方案、驗證報告，企業未按照測試方法。要求以最大容納人數進行驗證，結論中未明確灌膠間人數上限。

 

二、設備方面

 

2、查見企業《潔凈室(區)管理制度》中未對三樓10萬級生產車間選用紅、綠、黃三種中轉塑料筐的材質進行規定。

 

三、文件管理方面

 

3.查見企業《記錄控制程序》銷售記錄的保存期限要求為“植入類產品15年”，與《醫療器械經營監督管理辦法》要求永久保存的規定不一致。

 

四、設計開發方面

 

4.因 YY 0053-2008 變更為YY 0053-2016(2018-01-01實施),涉及產品技術要求的更改，企業未提供設計和開發更改對已交付產品的影響、風險分析等評審記錄。

 

五、采購方面

 

5. 查見空心纖維膜采購合同，未對重金屬鉛、鉻、銅、鋇、錫、鎘等含量進行要求。

 

六、生產管理方面

 

6.現場檢查潔凈生產車間，用于操作人員裸手消毒的酒精容器未標示配制日期和失效日期，不符合《潔凈室(區)管理制度》要求標明配制日期和失效日期的規定。

 

七、質量控制方面

 

7.企業未根據滅菌方式(環氧乙烷滅菌、輻照滅菌)確定生產產品的留樣數量和留樣方式。

 

八、不良事件監測、分析和改進方面

 

8.企業未對產品檢驗過程中物料發生溢膠、氣密性不合格等問題進行數據識別、分析和記錄。

 

 

10、河南曙光匯知康生物科技股份有限公司，一次性使用靜脈留置針、一次性使用精密過濾避光輸液器 帶針，河南

 

檢查發現一般不符合項 11 項。

 

一、人員方面

 

1.企業未對某一生產車間的一更、二更使用的消毒液的種類、名稱及配置時間進行標注。

 

二、設備方面

 

2.二樓粉碎間中擺放有多個不銹鋼存料桶，每個存料桶下方安裝有輸送物料到一樓生產注塑車間的不銹鋼圓形管道，該管道不便于清潔和維護。

 

三、文件管理方面

 

3.注塑車間注塑機張貼兩份時間為2019-03、2022-02的《主要設備操作工藝參數卡》均為受控文件，其中已撤銷的2019-03版文件未回收且無作廢標識。

 

四、設計開發方面

 

4.企業未能提供一次性使用靜脈留置針句括設計開發在內的產品實現全過程的風險管理的要求文件及記錄。

 

五、采購方面

 

5.企業原材料庫房存放的原材料，未按照《采購控制程序文件》規定的 A、B、C類進行管理。

 

6.企業提供的聚氯乙烯檢驗記錄未對該原料生物相容性進行檢驗或驗證。

 

六、生產管理方面

 

7.10萬級包裝間內發現周轉箱敞口疊放，不符合《工位器具管理規定》工位器具不得敞口疊放規定。

 

8.注塑車間內存放有近日生產的調機器殼 15 箱，不符合《清場管理規定》。

 

七、質量控制方面

 

9.企業未按照《產品初始污染菌和微粒污染控制水平管理規定》規定，針對初始污染菌和污染控制記錄開展定期(每年至少一次）匯總和趨勢分析。

 

10.企業2021年《一次性使用精密過濾避光輸液器帶針成品留樣觀察記錄》未對一般留樣、重點留樣和特殊留樣進行區分，留樣室未對留樣形式進行標識。

 

八、不良事件監測、分析和改進方面

 

11.企業2021年第二次內部審核中未對注射器事業部的《內審檢查表》中的不符合項采取有效的糾正預防措施。

 

 

11、貝恩醫療設備(廣州)有限公司，空心纖維血液透析器，廣東

 

檢查發現一般不符合項 11 項。

 

一、廠房與設施方面

 

1.倉儲物料管理作業指導書中規定主要原材料 PES、PU 膠(B)應存放在“干燥、陰涼處”，檢查現場該物料儲存條件為“常溫”;未明確主要原材料 PVP 的儲存條件及要求。

 

2.現場查看空壓機組末端濾器無標識，濾器的安裝更換周期不明確。

 

二、設備方面

 

3.查新增設備烘于機驗證記錄，驗證方案中未明確工藝參數驗證范圍，不能關聯驗證批烘干稱重原始記錄;鼓風機系統確認方案中規定:“日常檢測出現重大異常時進行再驗證”，但未明確“重大異常”的具體情形;組裝車間烘干工序生產區域通道內放置有2臺水冷風扇，無設備編號，風葉處可見明顯蓄塵，設備維護不到位。

 

三、設計開發方面

 

4.空心纖維血液透析器產品申報時工藝為全部使用外購新鮮的溶劑，現場核查時工藝變為使用回收精制的溶劑。企業自述于2020年進行了變更，但未按照《工程變更作業指導書》進行識別管理，現場未提供設計變更的記錄。

 

四、采購方面

 

5.未按照供應商管理程序要求提供電子束滅菌供應商2021年二、三季度的評價記錄。

 

五、生產管理方面

 

6.企業進行了倉儲管理系統升級，現場檢查時未提供該新系統的驗證相關記錄。

 

7.查透析器組件生產記錄，離心工序工作壓力、烘干工序壓力及溫度未記錄；生產記錄中未體現過程檢驗取樣數量。

 

8.現場查看配料環節生產環境，無粉塵防護的措施。

 

9.企業未明確注膠、離心工序注膠盒重復使用次數及污染防護的相關要求。

 

10.查空心纖維血液透析器批生產記錄,滅菌批號與生產批號之間無明確的對應關系，不符合企業標識和可追溯管理程序的規定。

 

六、質量控制方面

 

11. 查主要原材料PES、PVP檢驗記錄，PES 粘度、PVP固含量、pH值、單體殘留量、K值檢驗項目未記錄實測數值,只有結論;查0形圈組件檢驗記錄項目與檢驗作業指導書中規定的項目(重量、硬度)不一致。

 

 

12、四川腎友達科技有限公司，透析濃縮液，四川

 

檢查發現一般不符合項11項。

 

一、機構與人員方面

 

1.組織機構圖中管代與總經理無直接隸屬關系，管代與生產部沒有直接隸屬關系。

 

二、廠房與設施方面

 

2.灌裝間出口與封蓋間出口不互鎖;A液車間傳遞窗無紫外線燈管;傳遞窗結構無法滿足包裝桶脫外包后進入潔凈車間;陽性室與無菌室、微生物限度室共用一更、二更及緩沖間。

 

3.倉儲區域劃分不明顯，合格品與待驗品之間未設置明顯的區分，出現混放;倉儲區域與打包區域未區分;原材料庫透析濃縮液標示待檢驗產品未記錄產品名、數量等信息,氯化鈣貨位卡數字與實際不符,貨位卡記錄27包,實際為28包。

 

三、設備方面

 

4.凈化車間(一)的空氣凈化系統未記錄初始壓差，初效段的壓差表指針抖動幅度大(50~150);中效段的壓差表未校準，安裝在不方便檢修觀察的二樓角落，且運行時讀數為0；陽性室的生物安全柜未使用直排設計；未對空氣凈化系統的保養過程進行及時記錄;操作規程未對壓差范圍進行規定。

 

5.凈化車間(一)、凈化車間(二)及微生物實驗室洗手間、洗衣間等終端純化水管道未使用U型回流設計。

 

四、文件管理方面

 

6.作業性文件中制定了《生產過程抽檢記錄表》，但控制文件中對過程檢驗的抽樣方法沒有做明確的規定和要求。

 

五、設計開發方面

 

7.產品效期變更評審會議未對產品效期變更后的風險進行分析，而是直接得出無風險的結論。

 

六、采購方面

 

8，供應商審核評估制度規定重要物品需小批量試生產，但未能提供初。次采購某公司原材料的試用報告。

 

七、生產管理方面

 

9.查看“2022 年A液配液系統確認報告”，確認報告中未記錄攪拌時間、灌裝時間等參數。

 

10.查看某批生產記錄，未記錄設備名稱、設備編號、工藝參數等信息。

 

八、質量控制方面

 

11.用于檢驗透析濃縮液成品枸櫞酸根濃度的高效液相色譜儀未啟用賬號權限密碼及審計追蹤功能。