本文旨在對《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》文件中涉及的指導(dǎo)原則等文件做出批注，供參考學(xué)習(xí)。
一、總體要求
申請人應(yīng)全面了解已上市注射劑的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測情況，評價和確認(rèn)其臨床價值。
二、參比制劑
申請人應(yīng)按照國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》科學(xué)選擇參比制劑，參照本技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展一致性評價研究工作。
注：《化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序》
三、處方工藝技術(shù)要求
（一）處方
注射劑中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的 95%—105%。如附帶專用溶劑，應(yīng)與參比制劑的專用溶劑處方一致。
申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑不同的處方，但需標(biāo)注不同之處，闡述選擇的理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。
輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。
過量投料建議參考ICH Q8相關(guān)要求。
注：《Q8（R2）：藥品研發(fā)》
（二）生產(chǎn)工藝
1.工藝研究
注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則進(jìn)行。按相關(guān)指導(dǎo)原則開展工藝研究，確定生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)。注意以下方面：
注：《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則（試行）》
（1）為了有效控制熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素），需加強(qiáng)對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制，注射劑生產(chǎn)中建議不使用活性炭。
（2）根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過濾器相容性研究。根據(jù)溶液的特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。
注：《化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）》，此處塑料組件可分為過濾器塑料件研究及生產(chǎn)過程中藥液接觸的塑料件研究。
（3）如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。
2.工藝驗證
（1）滅菌/無菌工藝驗證
注：此處內(nèi)容整體涉及《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則（試行）》
對于終端滅菌藥品，至少進(jìn)行并提交以下驗證報告：
•藥品終端滅菌工藝驗證；
注：此處可整體參考《PDA TR1 濕熱滅菌驗證2007》
•直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；
•包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；
注：《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》
•保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證。
對于無菌灌裝產(chǎn)品，至少進(jìn)行并提交以下驗證報告：
注：可整體參考《除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南》
•除菌工藝的細(xì)菌截留驗證；
•如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌，提供料液/大包裝藥的滅菌驗證；
•直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗證；
•直接接觸藥品的內(nèi)包材的除熱原驗證或供應(yīng)商出具的相關(guān)證明資料；
•無菌工藝模擬試驗驗證，并明確試驗失敗后需要采取的措施；
•包裝系統(tǒng)密封性驗證，方法需經(jīng)適當(dāng)?shù)尿炞C；
•保持時間（含化學(xué)和微生物）驗證。
（2）生產(chǎn)工藝驗證
提供工藝驗證資料，包括工藝驗證方案和驗證報告。
3.滅菌/無菌工藝控制
基于產(chǎn)品開發(fā)及驗證結(jié)果，確定滅菌/無菌工藝控制要求，如滅菌參數(shù)（溫度、時間、裝載方式）/除菌過濾參數(shù)（除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間/次數(shù)、濾器完整性測試等），生產(chǎn)關(guān)鍵步驟的時間/保持時間。
對采用除菌過濾工藝料液的除菌過濾前微生物污染水平進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測；對采用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物污染水平進(jìn)行常規(guī)中控監(jiān)測；對采用過度殺滅工藝料液的滅菌前微生物污染水平可以進(jìn)行放寬頻率的監(jiān)測。
4.注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。同時應(yīng)提交代表性批次批生產(chǎn)記錄及生產(chǎn)工藝信息表。
注：《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》
四、原輔包質(zhì)量控制技術(shù)要求
（一）原料藥
制劑生產(chǎn)商需結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝，根據(jù)現(xiàn)有指導(dǎo)原則和相關(guān)文件（含《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，必要時修訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法，增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度等檢查，并提供相關(guān)的驗證資料，以滿足注射劑工藝和質(zhì)量的控制要求；同時需關(guān)注對元素雜質(zhì)和致突變雜質(zhì)的研究和評估。
注：《多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》、《Q3C（R7）：雜質(zhì)：殘留溶劑的指導(dǎo)原則》、《Q3D（R1）：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》、《M7(R1)：評估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》
制劑生產(chǎn)商需根據(jù)注射劑持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)的需要，對原料藥來源和質(zhì)量進(jìn)行全面的審計和評估，在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)中保證供應(yīng)鏈的穩(wěn)定。如發(fā)生變更，需進(jìn)行研究并按相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究和申報。
注：《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
（二）輔料
輔料應(yīng)符合注射用要求，制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典要求。
（三）直接接觸藥品的包裝材料和容器
注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥監(jiān)局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP的要求。
根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質(zhì)量的包裝材料和容器。
按照《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展包裝材料和容器的相容性研究。
注：《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》
根據(jù)加速試驗和長期試驗研究結(jié)果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性。注射劑使用的包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質(zhì)量與參比制劑一致。
五、質(zhì)量研究與控制技術(shù)要求
（一）建議根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，提供充分的試驗資料與文獻(xiàn)資料。
（二）根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況（QTPP）確立制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），通常注射劑的CQA包括但不限于以下研究：性狀、鑒別、復(fù)溶時間、分散時間、粒徑分布、復(fù)溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、原料藥晶型/粒度、含量等。
1.有關(guān)物質(zhì)
注：《Q2（R1）：分析方法論證：正文和方法學(xué)》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則》
重點(diǎn)對制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物。原料藥的工藝雜質(zhì)一般不需要在制劑中進(jìn)行監(jiān)測或說明。根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典的收載情況，科學(xué)合理的選擇有關(guān)物質(zhì)檢查方法，并進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。
2.異構(gòu)體
對于存在幾何異構(gòu)體和手性異構(gòu)體等情況，根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝等方面的研究，確定是否訂入標(biāo)準(zhǔn)。
3.致突變雜質(zhì)
根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)、參比制劑的情況，通過對生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品降解途徑的分析，判斷是否可能產(chǎn)生潛在的致突變雜質(zhì)，必要時進(jìn)行針對性的研究，根據(jù)研究結(jié)果按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行控制。
4.元素雜質(zhì)
根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。
（三）所申請產(chǎn)品應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比（含雜質(zhì)譜對比），保證所申請產(chǎn)品與參比制劑質(zhì)量一致。參比制劑原則上應(yīng)提供多批次樣品的考察數(shù)據(jù)，考察與一致性評價緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
六、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求
注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，必要時應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩(wěn)定的注射劑建議進(jìn)行低溫試驗和凍融試驗。依據(jù)參比制劑說明書進(jìn)行臨床配伍穩(wěn)定性研究，對于穩(wěn)定性差的產(chǎn)品，臨床配伍穩(wěn)定性研究應(yīng)至少包括兩批自制樣品（建議其中一批為近效期樣品），其他產(chǎn)品可采用一批自制樣品；若在臨床配伍過程中質(zhì)量發(fā)生顯著性變化，需與參比制劑進(jìn)行有針對性的對比研究，證明其變化幅度不大于參比制劑。
參照ICH Q1B要求進(jìn)行光照穩(wěn)定性研究。
注：《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
注射劑穩(wěn)定性研究的加速試驗、長期試驗應(yīng)在符合GMP條件下進(jìn)行，可綜合考慮申報注射劑產(chǎn)品的特點(diǎn)，如產(chǎn)品規(guī)格、容器、裝量、原輔料濃度等，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則設(shè)計穩(wěn)定性研究方案，考察在貯藏過程中易發(fā)生變化的，可能影響制劑質(zhì)量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩(wěn)定性考察初期和末期進(jìn)行無菌檢查，其他時間點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性替代。包裝系統(tǒng)密封性可采用物理完整測試方法（例如壓力/真空衰減等）進(jìn)行檢測，并進(jìn)行方法學(xué)驗證。一般應(yīng)提供不少于6個月的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)。
仿制藥的穩(wěn)定性應(yīng)不低于參比制劑。根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果，參照參比制劑確定貯藏條件。
申請人需提交穩(wěn)定性研究方案和承諾。穩(wěn)定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數(shù)量、試驗地點(diǎn)、放置條件、取樣時間點(diǎn)、考察指標(biāo)、分析方法及可接受限度。通常，承諾批次的穩(wěn)定性試驗方案與申報批次的方案相同，若有變化，需提供科學(xué)合理的理由。申請人需承諾在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對工藝驗證批進(jìn)行穩(wěn)定性考察；商業(yè)化批量發(fā)生變化時，需對最初通過生產(chǎn)驗證的3批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗。
七、特殊注射劑一致性評價的基本考慮
注：《化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》
特殊注射劑（如脂質(zhì)體、靜脈乳、微球、混懸型注射劑、油溶液、膠束等）一致性評價在按照上述技術(shù)要求開展研究的同時，還需根據(jù)特殊注射劑的特點(diǎn)，參照FDA、EMA發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學(xué)設(shè)計試驗。建議關(guān)注以下問題：
（一）處方工藝
處方原則上應(yīng)與參比制劑一致，建議對輔料的型號及可能影響注射劑體內(nèi)行為的輔料的CQA進(jìn)行研究。特殊注射劑的生產(chǎn)工藝可能影響藥物體內(nèi)行為，需深入研究；對于采用無菌工藝生產(chǎn)的特殊注射劑，需特別注意各生產(chǎn)步驟的無菌保證措施和驗證。注冊批和商業(yè)批的生產(chǎn)工藝及批量原則上應(yīng)保持一致。
（二）質(zhì)量研究
考察的關(guān)鍵質(zhì)量屬性可能包括但不限于以下內(nèi)容：理化性質(zhì)（如性狀、黏度，滲透壓摩爾濃度，pH值/酸堿度等），Zeta電位，粒子形態(tài)，粒徑及分布（如D10，D50，D90等），體外溶出/釋放行為，游離和結(jié)合藥物，藥物晶型和結(jié)晶形態(tài)。原則上應(yīng)提供至少3批次參比制劑樣品的質(zhì)量對比考察數(shù)據(jù)。
（三）BE/臨床試驗的考慮
應(yīng)采用商業(yè)批量的樣品進(jìn)行BE試驗和/或臨床試驗。對于FDA或EMA已公布指導(dǎo)原則的特定注射劑品種，建議參照其技術(shù)要求開展與參比制劑的對比研究。
八、改規(guī)格注射劑的基本考慮
改規(guī)格注射劑系指與參比制劑不同規(guī)格（包括原料藥濃度不同）的注射劑。應(yīng)結(jié)合參比制劑規(guī)格的上市情況，充分論證改規(guī)格的科學(xué)性、合理性和必要性。注射劑規(guī)格應(yīng)在其使用說明書規(guī)定的用量范圍內(nèi)，在適應(yīng)癥相同的情況下，不得改變注射劑原批準(zhǔn)的用法用量或適用人群，其規(guī)格一般不得小于單次最小給藥劑量，也不得大于單次最大給藥劑量。
九、藥品說明書的擬定
申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書的變更情況，參考最新版參比制劑說明書，合理擬定一致性評價藥品說明書。
注：《化學(xué)藥品說明書及標(biāo)簽藥學(xué)相關(guān)信息撰寫指導(dǎo)原則（征求意見稿）》
十、藥品標(biāo)準(zhǔn)
藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗項目少于中國藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于中國藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行中國藥典規(guī)定。若與中國藥典不一致的，應(yīng)提供合理充分的依據(jù)。
十一、無需開展一致性評價的品種
注：《第一批擬不推薦參比制劑化藥品種藥學(xué)研究技術(shù)要求》（征求意見稿）
氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物（如锝〔99mTc〕）等品種無需開展一致性評價，需進(jìn)行質(zhì)量提升研究，滅菌工藝、濾器與包材選擇（含相容性研究）等應(yīng)符合相關(guān)技術(shù)要求。
十二、結(jié)尾
本文中提供了部分相關(guān)資料，不夠詳盡，可參考《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》文件中參考文獻(xiàn)部分，查找相關(guān)資料內(nèi)容；同時可自行補(bǔ)充國內(nèi)外相關(guān)資料。
