摘要：
抗腫瘤藥是新藥研發(fā)中最為活躍的領(lǐng)域之一，但我國在兒童抗腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域仍存在明顯不足，兒童腫瘤患者有著迫切的用藥需求。與成人臨床試驗相比，兒童人群臨床試驗通常面臨更多挑戰(zhàn)，加劇了兒童用藥的研發(fā)困境。為鼓勵我國兒童抗腫瘤藥研發(fā)，首先應(yīng)在政策層面予以扶持，激活企業(yè)的研發(fā)動力。在研發(fā)過程中，應(yīng)關(guān)注兒童腫瘤與成人腫瘤的差異，加強機制研究，圍繞兒童腫瘤患者的特點和治療需求確定研發(fā)立題；同時，借鑒成人臨床數(shù)據(jù)支持抗腫瘤藥在兒童人群中的開發(fā)，充分利用定量藥理學(xué)等科學(xué)工具，減少在兒童人群中不必要的研究；合理把握兒童人群研究的開展時機，特別是在兒童和成人共患腫瘤中，及早推進抗腫瘤藥在兒童腫瘤人群中的研發(fā)。此外，在研發(fā)過程中還需要充分考慮兒童人群用藥的特殊需求，如劑型合理性、長期安全性等問題。
抗腫瘤藥是新藥研發(fā)中最為活躍的領(lǐng)域之一，但在兒童抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，仍存在明顯不足。兒童惡性腫瘤的患病率、病死率逐年上升，已成為兒童第二大常見死亡原因[1]。統(tǒng)計顯示，每年約有 40 萬兒童和青少年確診罹患腫瘤，以白血病以及淋巴瘤、神經(jīng)母細胞瘤、腎母細胞瘤等實體瘤較為常見[2—3]。
2023年eCTD相關(guān)法規(guī)與遞交實操研討班
聯(lián)合國《兒童權(quán)利公約》指出：兒童有權(quán)享有可及的最高標(biāo)準(zhǔn)的健康、疾病治療和健康康復(fù)設(shè)施。兒童腫瘤患者不應(yīng)被遺忘；接受合適的治療，是他們的權(quán)利。2018 年，世界衛(wèi)生組織在圣裘德兒童研究醫(yī)院的支持下發(fā)起了《全球兒童癌癥倡議》，旨在提供領(lǐng)導(dǎo)和技術(shù)援助，以支持各國政府建立和維持高質(zhì)量的兒童腫瘤醫(yī)療規(guī)劃，目標(biāo)是到 2030 年使所有腫瘤患兒的生存率至少達到 60%。這相當(dāng)于當(dāng)前治愈率的近 2 倍，也意味著將在未來 10 年內(nèi)額外挽救 100 萬兒童的生命[4]。
然而，我國兒童腫瘤患者的治療現(xiàn)狀卻不容樂觀。2019 年《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)布了首份評估全球兒童和青少年腫瘤疾病負擔(dān)的報告[5]。該報告在對 195 個國家和地區(qū)的相關(guān)數(shù)據(jù)分析后指出，兒童及青少年時期罹患的腫瘤，在所有腫瘤造成的疾病負擔(dān)中排名第 6 位，僅次于成人肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌和乳腺癌造成的疾病負擔(dān)。同時，該報告還顯示，全球兒童腫瘤負擔(dān)最高的地區(qū)是亞洲和大洋洲，我國位居第二。我國兒童腫瘤患者有著迫切的治療需求。
一 鼓勵兒童抗腫瘤藥研發(fā)，激活企業(yè)研發(fā)動力
長久以來，兒童用藥始終是國家醫(yī)藥行業(yè)改革與發(fā)展的關(guān)注熱點。與成人的臨床試驗相比，兒童臨床試驗通常面臨更多挑戰(zhàn)，困難重重：①兒童藥物臨床試驗費用更高，人力物力投入更大，但兒科用藥市場小，企業(yè)開發(fā)利潤低；②受試者招募登記困難；目標(biāo)適應(yīng)證人群基數(shù)小，受試者依從性差；③倫理要求高，方案設(shè)計困難；④兒童認知能力受到年齡限制，臨床試驗知情同意過程難度大；⑤藥物研發(fā)還要額外兼顧兒童受試者的身心健康以及未來成長[6]。這些研發(fā)中的難點與痛點加劇了兒童藥物的研發(fā)困境，導(dǎo)致企業(yè)研發(fā)動力不足、當(dāng)前兒童抗腫瘤藥物嚴重匱乏。
2003 年美國 FDA 頒布了《兒科研究公平法案》（Pediatric Research EquityAct，PREA），要求藥企申請上市的藥品含有新活性成分、新適應(yīng)證、新劑型、新給藥方案或新給藥途徑時，均須開展兒童人群評估；所有新藥申請均需在成人Ⅱ期臨床試驗結(jié)束會議（end of phase Ⅱ）的 60 d 后提交兒科研究計劃(pediatricstudy plan，PSP)；但同時，PREA 也設(shè)立了相應(yīng)的推遲和免除兒科評估的條款，以此在一定程度上兼顧藥企的利益[7]。之后 FDA 又出臺了《加速兒童治療及平等法案》[Research to Accelerate Cures and Equity（RACE）for Children Act]，并于2020 年 8 月 18 日正式實施。該法案對兒童腫瘤藥物的研發(fā)提出了要求：用于治療成人腫瘤且其分子靶點與兒科腫瘤生長或發(fā)展密切相關(guān)的新藥物和生物制品應(yīng)進行兒科評估。
藥品研發(fā)質(zhì)量管理體系控制要點以及在委托研發(fā)、注冊申報中的應(yīng)用
除通過法律對藥物開展兒童人群研究進行要求以外，美國 FDA 也出臺了相應(yīng)的鼓勵政策。在1997年出臺的《FDA現(xiàn)代化法案》（Food and Drug Administration Modernization Act，F(xiàn)DAMA）中，就設(shè)立了兒童用藥的“兒科獨占權(quán)條款”（ThePediatric Exclusivity Provision），其中規(guī)定如果企業(yè)增加兒科標(biāo)簽（包括適應(yīng)證和劑量），可獲得 6 個月的市場獨占權(quán)優(yōu)惠政策；2002 美國國會通過的《最佳兒童醫(yī)藥品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA），進一步對兒科獨占權(quán)進行了細化；依據(jù) 2007 年制定的《FDA 2007 修正法案》(Food and Drug Administration Amendment Act，F(xiàn)DAAA)成立了兒童評審委員會(Pediatric Review Committee，PeRC)，以對兒科用藥的臨床試驗和上市前審評進行單獨管理，以此來激勵研究機構(gòu)主動開展兒童用藥適應(yīng)證的研究。同年，《FDA 安全與創(chuàng)新法案》（The Food and Drug Administration Safety and Innovation Act， FDASIA）還推出了罕見兒科疾病藥物開發(fā)商優(yōu)先審評券（Priority Review voucher，PRV）計劃，以此獎勵罕見兒科病藥物的企業(yè)；如果獲得這種優(yōu)先權(quán)利，藥品審評周期可從通常的 10 個月縮短至 6 個月。
在我國，尚無明確法規(guī)強制要求新藥或已上市藥物開展兒童人群研究，但兒童藥物研發(fā)始終是國家關(guān)注的重點問題。近 10 年來，國家政府部門為了鼓勵國內(nèi)藥企加大兒童藥的研發(fā)和生產(chǎn)，陸續(xù)出臺了一系列關(guān)于鼓勵研發(fā)、優(yōu)先評審等相關(guān)政策，以此鼓勵兒童藥研發(fā)。
早在 2013 年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局就發(fā)布了《關(guān)于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創(chuàng)新的意見》，其中明確要“鼓勵研制兒童用藥”；2019 年修訂的《中華人民共和國藥品管理法》落地實施，其中第十六條明確規(guī)定“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批”。
然而，和美國等發(fā)達國家相比，我國在兒童抗腫瘤藥的各項法規(guī)政策以及企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)兒童抗腫瘤藥的積極性方面仍有差距。對于兒童抗腫瘤藥的研發(fā)，企業(yè)的積極自主性是重要的啟動因素，因此除政策鼓勵引導(dǎo)以外，還需在藥物研發(fā)、上市、供應(yīng)、銷售、醫(yī)保等各個環(huán)節(jié)予以扶持，以激發(fā)企業(yè)的研發(fā)動力。近期，國家衛(wèi)生健康委員會相關(guān)專家在《關(guān)于政協(xié)十三屆全國委員會第二次會議第0914 號（社會管理類 088 號）提案答復(fù)的函》中表示，將積極開展基本藥物目錄的評估，對新審批上市、療效較已上市藥品有顯著改善且價格合理的兒童藥品，適時啟動調(diào)入程序，將安全性能高、價格適宜的兒童藥品增加到國家基本藥物目錄和醫(yī)保目錄中，以提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的積極性，引導(dǎo)兒童藥品研發(fā)和生產(chǎn)，更好地滿足兒科臨床用藥需求，提升我國兒童用藥水平，維護兒童健康權(quán)益[8]。
二 加強機制研究，以患兒 的需求確定研發(fā)立題
鼓勵政策的落地，最終要回歸藥物研發(fā)本身，攻克藥物研發(fā)難點。兒童抗腫瘤藥研發(fā)的困境如何破局？解決我國兒童抗腫瘤藥研發(fā)困境的關(guān)鍵在于基礎(chǔ)研究與藥物開發(fā)緊密結(jié)合，加強機制研究、提高轉(zhuǎn)化能力；在臨床研發(fā)過程中，以患兒臨床需求確定研發(fā)立題，通過精巧的設(shè)計，在不降低科學(xué)性的前提下，提高研發(fā)效率。
2.1 機制研究是藥物創(chuàng)新的源泉
兒童腫瘤與成人腫瘤有很大不同，在發(fā)病機制、組織來源、基因驅(qū)動等方面均存在較大差異；尤其是兒童腫瘤的驅(qū)動基因不同，這導(dǎo)致其治療靶點很可能區(qū)別于成人腫瘤。研究顯示，在兒童腫瘤突變影響最多的通路中，以與表觀遺傳修飾相關(guān)的基因最為常見（約占 25%）；成人腫瘤中最常見的基因突變是磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）相關(guān)突變基因，占比為 31%，而其在兒童腫瘤中只占 3%。此外有研究發(fā)現(xiàn)，兒童腫瘤驅(qū)動突變中只有 30%既往在成人腫瘤中被報道過；50%的兒童腫瘤含有預(yù)測編碼藥物靶點的遺傳變化[9]。
這些研究結(jié)果進一步證明開發(fā)適用于兒童腫瘤驅(qū)動機制相關(guān)藥物的必要性。兒童腫瘤中新突變位點的發(fā)現(xiàn)，也可能為藥物研發(fā)提供新方向；相應(yīng)的，藥物的開發(fā)，也勢必需要加強對兒童腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的研究，并提高轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力，從而促進釋放兒童抗腫瘤藥領(lǐng)域的創(chuàng)新活力。
2.2 機制研究有助于提高研發(fā)效率
當(dāng)腫瘤致病機制清晰（如明確已知驅(qū)動基因）、藥物作用機制清晰且與致病機制匹配時（如藥物抑制驅(qū)動基因），將大大增加對藥物有效性的信心。特別是對于兒童抗腫瘤藥，有時開展大樣本量的臨床試驗存在難度，機制明確清晰將可能“彌補”臨床試驗中的不足，成為確證藥物療效的證據(jù)鏈中的重要一環(huán)。
原發(fā)性噬血細胞性淋巴組織細胞增生（hemophagocytic lympho histiocytosis，HLH）是一種非常罕見的、由基因缺陷導(dǎo)致的血液系統(tǒng)疾病，在嬰幼兒中常見，是一種致命的高度炎癥性綜合征，預(yù)后極差，如不治療，平均生存期不到 2 個月。γ 干擾素（IFN-γ）是誘導(dǎo)細胞凋亡的關(guān)鍵細胞因子，其大規(guī)模過度表達被認為是導(dǎo)致免疫系統(tǒng)過度激活的主要原因，最終會導(dǎo)致器官衰竭；并且，INF-γ 在 HLH的發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵性作用。依帕伐單抗（emapalumab）是一款與 IFN-γ 結(jié)合的單克隆抗體；從作用機制來看，它能與 IFN-γ 結(jié)合并中和其作用。
在一項全球多中心、單臂、關(guān)鍵性Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中，共計 27 例既往接受過治療的原發(fā) HLH 患兒接受了依帕伐單抗治療，在完成 8 周治療后，63%的患兒病情緩解，70%的患兒獲得接受造血干細胞移植的機會；在最后一次觀察中，74%的患兒仍存活[10]。雖然這是一項小樣本量的單臂研究，但基于該研究結(jié)果，依帕伐單抗仍然于 2018 年獲得美國 FDA 的完全批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性 HLH 的成人或嬰幼兒患者。事實上，在向 FDA 提交上市申請時，該產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)也較為有限，整體安全性數(shù)據(jù)也僅包括 65 名受試者[11]。但正是由于 HLH 的致病機制和依帕伐單抗的作用機制非常清晰，成為了確證藥物療效的證據(jù)鏈上的重要一環(huán)，促使該藥物獲得完全批準(zhǔn)。該產(chǎn)品也成為 FDA 批準(zhǔn)的首款針對 HLH 的抗體療法，滿足了患兒急迫的治療需求。
三 減少不必要的研究
從倫理角度考慮，兒童藥物臨床試驗“試錯”的可接受程度往往更低，因此在啟動兒童人群臨床試驗時，需要對試驗藥物的療效、安全性具備更充足的信心，對于兒童人群試驗藥物劑量的合理性，應(yīng)有更充分的依據(jù)，避免不必要的試驗。
3.1 成人數(shù)據(jù)外推兒童是重要策略
要實現(xiàn)及早開展兒童人群研究的目標(biāo)，就需要充分借鑒可獲得的數(shù)據(jù)。對于兒童抗腫瘤藥研發(fā)，可借鑒的數(shù)據(jù)通常來自于成人研究。合理使用成人臨床試驗數(shù)據(jù)可避免不必要的兒科人群臨床試驗[12]。當(dāng)目標(biāo)適應(yīng)證的疾病進程和治療反應(yīng)在成人和兒童人群間相似或不同年齡段間相似、已有數(shù)據(jù)說明藥物體內(nèi)暴露與效應(yīng)關(guān)系明確、藥物（或活性代謝物）濃度可測定且可預(yù)測臨床反應(yīng)時，可基于已有的成人研究數(shù)據(jù)外推至兒童人群，或基于已有年齡段的兒童人群研究數(shù)據(jù)外推至其他年齡段兒童人群。通過數(shù)據(jù)外推，可減少或豁免部分兒科臨床試驗，優(yōu)化兒童人群臨床試驗。
3.2 充分利用科學(xué)的研發(fā)工具
研發(fā)過程中，可充分利用定量藥理學(xué)工具，基于已有的信息，進行推算或模型模擬，推測能夠達到與成人暴露相似的預(yù)測劑量，而后開展研究[13]，這能提高兒童人群研究的研發(fā)效率。
模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)是當(dāng)前重要的研發(fā)工具，在藥物研發(fā)中的應(yīng)用范圍較廣泛。其包括多種模型分析，可用于指導(dǎo)藥物研究方案設(shè)計、優(yōu)化用法用量、分析影響藥代動力學(xué)或藥效動力學(xué)的內(nèi)在因素和外在因素，特別是能對包括兒童人群在內(nèi)的患者亞群體（包括不同年齡段的兒童患者）用法用量的調(diào)整提供支持[14]，大大優(yōu)化了兒童人群的劑量探索。
例如，達妥昔單抗 β（dinutuximab beta）是一款靶向雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GD2）的單克隆抗體，是全球首個針對高危神經(jīng)母細胞瘤的藥物。神經(jīng)母細胞瘤屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，是兒童最常見的顱外腫瘤，大多發(fā)生在 5 歲以下的兒童，在成人中非常罕見。在一項隨機對照研究中，共入組 226 名神經(jīng)母細胞瘤患兒，研究人群均為兒童和青少年患者（年齡 0.9～15.3 歲），按 1∶1 隨機分為 2 組，接受達妥昔單抗 β 聯(lián)合粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、白細胞介素-2 和異維甲酸聯(lián)合治療，或接受異維甲酸單藥治療。結(jié)果顯示，試驗組較對照組的無事件生存期（EFS）改善 42%[風(fēng)險比（HR）=0.57，95%置信限（CI）為 0.37～0.89，P=0.01]。基于該研究結(jié)果，達妥昔單抗 β 于 2015 年 3 月在美國獲批上市[15]。
雖然達妥昔單抗 β 獲批的適應(yīng)證是主要發(fā)生在兒童期，特別是以小年齡兒童為主的腫瘤，但回溯該產(chǎn)品的研發(fā)歷程，臨床研究始于 1992 年，首個人體臨床試驗是在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成人患者中開展；此后于 1993 至 1997 年又在黑色素瘤和 GD2 陽性的實體瘤成人患者中開展了多項劑量探索研究。正是這些在成人患者中獲得的臨床試驗數(shù)據(jù)，為其在后續(xù)兒童人群中開展臨床試驗奠定了基礎(chǔ)[15]。
四 合理規(guī)劃啟動兒童人群研究的時機
在 2015 年原國家藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，啟動兒科人群藥物臨床試驗的時間點根據(jù)疾病的發(fā)病特點，可以分以下 2 種情況。一是擬用于兒科特有疾病或患者主要為兒科人群的疾病的藥物，如果成人無法提供充分信息，則在獲得了健康成人的初步安全性和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)之后，即可在目標(biāo)年齡段兒科人群中開展臨床試驗。二是擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物，①如果該疾病是目前缺乏有效治療的危重癥或進展性預(yù)后不良疾病，應(yīng)考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗數(shù)據(jù)后，例如Ⅱ期結(jié)束或完成概念驗證性研究后，盡早開展兒科人群臨床試驗；②如果該疾病已有可選擇的治療藥物，應(yīng)在成人Ⅲ期確證性研究證明了其在成人患者中的獲益大于風(fēng)險后，再啟動兒科人群臨床試驗；③如果預(yù)期有較大的安全性風(fēng)險，建議在該藥品成人應(yīng)用上市后獲得充分的安全性數(shù)據(jù)時再開展兒科人群藥物臨床試驗[12]。
對于兒童抗腫瘤藥，一般需遵循上述兒童藥物研發(fā)的基本原則。但兒童腫瘤藥相較于其他兒童疾病治療藥物有其特殊性：一方面，腫瘤作為一種危及生命的嚴重疾病，腫瘤患者，特別是在當(dāng)前缺乏有效治療手段的兒童惡性腫瘤患者，急需有效治療。參與臨床試驗，是一種獲得潛在治療的重要方式，因此兒童抗腫瘤藥物臨床試驗的開展時機，可能需要比其他兒童用藥更為積極。
因此，抗腫瘤藥在開展兒童臨床試驗前，需要從成人數(shù)據(jù)中獲得哪些數(shù)據(jù)，以及需要提供多少成人數(shù)據(jù)來進行支持，可能需要結(jié)合臨床治療的急需程度，基于獲益風(fēng)險的評估來進行判斷。急需程度的判定一般包括對疾病的危害性、罕見性和現(xiàn)有治療的可及性幾方面的考慮。
例如，進展快、死亡率高、生存期短的腫瘤，特別是當(dāng)前嚴重缺乏治療手段時，臨床試驗是潛在的治療手段，患兒參與臨床試驗具備潛在獲益，試驗藥物療效不確定性的潛在風(fēng)險遠低于臨床治療等待所帶來的不利結(jié)局，此時在成人臨床試驗中，如觀察到初步的療效信號，即使尚未確定推薦劑量，也可考慮從成人探索過的安全劑量中，選擇觀察到腫瘤應(yīng)答的、更安全的較低劑量，換算相應(yīng)的兒童人群劑量，以此為基礎(chǔ)開展兒童人群中的劑量探索研究。
再如，某些腫瘤在兒童人群中更為高發(fā)、預(yù)后更好，且當(dāng)前臨床實踐中有可應(yīng)用的治療藥物，甚至具備治愈的可能性時，則希望在成人臨床試驗中獲得盡可能多的數(shù)據(jù)支持。例如急性淋巴細胞白血病，通常需要在成人人群中獲得初步數(shù)據(jù)并顯示有效性信號、獲得相對明確的量效關(guān)系、并可通過成人臨床試驗數(shù)據(jù)基本確定兒童人群的推薦劑量時，再開展兒童人群的臨床試驗。
在制定藥物研發(fā)計劃時，應(yīng)考慮該藥物是否可能用于治療兒童患者。如果兒童是潛在的治療對象，則應(yīng)基于風(fēng)險獲益的考慮，在制定整體的藥物研發(fā)計劃時，對可獲得的成人數(shù)據(jù)進行合理預(yù)判，結(jié)合成人臨床試驗的進度，統(tǒng)籌規(guī)劃啟動兒童人群研究的時機。
特別要強調(diào)的是，對于成人、兒童共患的腫瘤，應(yīng)盡早規(guī)劃和開展兒童人群研究。例如，神經(jīng)營養(yǎng)型酪氨酸激酶受體（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）基因家族（包括 NTRK1、NTRK2、NTRK3）中的成員與不相關(guān)的基因融合在一起會導(dǎo)致原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）信號通路的改變，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NTRK 基因融合并不常見，但在多種兒童和成人的實體瘤中均有存在，是兒童與成人共有的腫瘤驅(qū)動基因。拉羅替尼（Larotrectinib）是一種選擇性靶向 NTRK 蛋白家族的藥物。在拉羅替尼開展的關(guān)鍵臨床試驗中，同時納入了成人與兒童受試者，受試者平均年齡為 45 歲(3 個月至 76 歲)，所患腫瘤類型涉及 17 個瘤種，整體客觀應(yīng)答率為 75%，并且在治療 1 年之后，有效率仍然高達 71%，超過一半（55%）的患者在 1 年后疾病仍然沒有進展。基于上述研究結(jié)果，2018 年美國 FDA 加速批準(zhǔn)了拉羅替尼用于治療攜帶 NTRK 融合基因的實體瘤，并且同時批準(zhǔn)了成人和兒童 2 個患者人群[16]。
五 兒童抗腫瘤藥研發(fā)需特殊關(guān)注的問題
兒童人群不應(yīng)是抗腫瘤藥整體研發(fā)計劃中的“附屬品”，作為有治療需求的群體，應(yīng)在研發(fā)過程中充分考慮兒童人群用藥的特殊需求。
5.1 關(guān)注藥物劑型的合理性
兒童用藥劑型的合理性是最具代表性的問題。合理的劑型，是保障患兒得到有效安全治療的重要基礎(chǔ)；成人制劑處理后給兒童使用，可能會導(dǎo)致劑量不準(zhǔn)確、藥物穩(wěn)定性和生物利用度改變、患者可接受性差等藥物相關(guān)的風(fēng)險升高，其中還涉及輔料可能導(dǎo)致兒童人群出現(xiàn)成人中沒有出現(xiàn)或者程度不同的不良反應(yīng)等[17]。特別是對于兒童腫瘤患者，因劑型不合理，導(dǎo)致在對藥物進行切割、稱量等處理過程中出現(xiàn)藥物劑量不精準(zhǔn)，這很可能影響腫瘤患兒的生存預(yù)后。因此，當(dāng)抗腫瘤藥計劃開發(fā)兒童人群適應(yīng)證時，應(yīng)在研發(fā)過程中，根據(jù)目標(biāo)兒童群體的年齡特征，適時開發(fā)針對兒童患者的劑型，或適合兒童的特殊給藥方式。例如上述拉羅替尼，作為目前全球唯一含嬰幼兒適應(yīng)證的針對 NTRK 基因融合、不限瘤種的靶向藥，除膠囊劑以外，還有針對兒童患者的口服液。
5.2 關(guān)注藥物安全性
數(shù)據(jù)顯示，目前發(fā)達國家兒童腫瘤 5 年生存率可超過 80%[18]，而通常超過 5年生存期，則基本等同于“治愈”。這與多數(shù)進展快、生存期短的成人腫瘤存在較大差異。由于存在被治愈的可能，兒童腫瘤患者及其家庭對于抗腫瘤治療的期待，和成人患者存在較大不同；這也意味著，開發(fā)兒童抗腫瘤藥時，對藥物安全性風(fēng)險的可接受程度可能相對更低；對于某些存在治愈可能的兒童腫瘤，在藥物研發(fā)中，還要更加關(guān)注和強調(diào)長期和遠期的安全性風(fēng)險，特別是治療對患兒生長、發(fā)育、生殖功能的遠期影響等。
所以，進行兒童抗腫瘤藥研發(fā)時，在借鑒成人抗腫瘤藥研發(fā)思路的同時，還應(yīng)特別關(guān)注兒童腫瘤的特點與治療期待，選擇適合目標(biāo)患兒的治療方式，篩選符合患兒獲益風(fēng)險預(yù)期的藥物。
六 總結(jié)
目前，我國兒童抗腫瘤藥研發(fā)仍存在明顯不足，兒童腫瘤患者有迫切的用藥需求。鼓勵兒童抗腫瘤藥研發(fā)，首先需要在法規(guī)、政策層面予以引導(dǎo)和保障，激活企業(yè)的研發(fā)動力。兒童抗腫瘤藥的研發(fā)應(yīng)兼顧兒童用藥和抗腫瘤藥的特點；關(guān)注機制研究作為藥物創(chuàng)新研發(fā)過程中“原動力”的重要作用，圍繞兒童腫瘤患者的特點和治療需求確定研發(fā)立題；在研發(fā)過程中，應(yīng)合理采用成人數(shù)據(jù)外推，利用定量藥理學(xué)等科學(xué)工具，減少不必要的臨床試驗；合理把握兒童人群研究的啟動時機，特別是在兒童和成人共患腫瘤中，及早推進在兒童腫瘤人群中的研發(fā)。在研發(fā)過程中還需要充分考慮兒童人群用藥的特殊需求，如劑型合理性、長期安全性等問題。
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