在《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明》中要求醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)在申請注冊時(shí)應(yīng)提交產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料（如適用）。自上述法規(guī)要求實(shí)施以來，一些生產(chǎn)企業(yè)對其產(chǎn)品使用期限的聲明和提交的相關(guān)驗(yàn)證資料缺乏科學(xué)性和系統(tǒng)性。國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，于2019年制定了《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，以期指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)注冊申報(bào)。本文從該指導(dǎo)原則制定的背景和技術(shù)審評要求的角度，探討有源醫(yī)療器械，包括有源非植人類醫(yī)療器械和有源植人類醫(yī)療器械的使用期限的定義、適用原則和評價(jià)，并加以實(shí)例討論，以期幫助生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)生產(chǎn)過程中科學(xué)開展相關(guān)過程，系統(tǒng)完成其產(chǎn)品的使用期限評價(jià)，提升產(chǎn)品可靠性，提高企業(yè)提交資料的質(zhì)量。

1，使用期限的定義

我國相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)中要求生產(chǎn)企業(yè)明確使用期限，但并未給出使用期限的具體定義。查閱歐盟和美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）相關(guān)法規(guī)，發(fā)現(xiàn)歐盟醫(yī)療器械指令（Medical Devices Directive 93/42EEC，MDD 93/42EEC）附錄I和公告機(jī)構(gòu)（Notified Bodies Medical Devices，NB-MED）技術(shù)文件都提到醫(yī)療器械的使用上的限制會(huì)反映隨時(shí)間對影響產(chǎn)品安全有效的重要特性的退化，并指出在適用情況下，應(yīng)標(biāo)識醫(yī)療器械的使用期限，但并未給出使用期限的具體定義和適用原則等內(nèi)容。即使是歐盟使用期限指導(dǎo)原則也僅通過舉例說明使用期限的適用情況，并未給出使用期限的定義、影響因素和評價(jià)方法等內(nèi)容。美國FDA在1991年就發(fā)布了醫(yī)療器械使用期限指南回，該指南論述了醫(yī)療器械使用期限的確定方法和影響因素等，但并未給出使用期限的具體定義和針對有源醫(yī)療器械的影響因素和系統(tǒng)的評價(jià)方法。我國醫(yī)療器械相關(guān)安全標(biāo)準(zhǔn)對使用期限有要求，但也未給出有源醫(yī)療器械使用期限的確切定義和具體評價(jià)方法，如"醫(yī)用電氣設(shè)備第1部分∶基本安全和基本性能的通用要求"（CB9706.1-2020）中、定義為預(yù)期使用壽命為由制造商規(guī)定的醫(yī)用電氣設(shè)備或醫(yī)用電氣系統(tǒng)期望保持安全使用的時(shí)間（即保證基本安全和基本性能）。制造商應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)管理文檔中聲明醫(yī)用電氣設(shè)備或醫(yī)療電氣系統(tǒng)的預(yù)期使用期限，通過檢查風(fēng)險(xiǎn)管理來檢驗(yàn)符合性；"手術(shù)植入物有源植入式醫(yī)療器械 第1部分∶安全、標(biāo)記和制造商所提供信息的通用要求"（GB16174.1）提到對于有源植入式醫(yī)療器械的植入部分的設(shè)計(jì)，應(yīng)保證在使用壽命期限內(nèi)所用材料可能發(fā)生的長期漸變不會(huì)導(dǎo)致不可接受的危害。如果該醫(yī)療器械配有植入式能源，則該醫(yī)療器械的文件應(yīng)提供有關(guān)信息，以便估計(jì)當(dāng)醫(yī)療器械被調(diào)整到制造商規(guī)定的標(biāo)稱設(shè)定值和調(diào)整到實(shí)際臨床應(yīng)用最高消耗電流組合參數(shù)時(shí)能源的使用壽命。

由此可見上述定義各異，如何制定符合我國法規(guī)要求，適合我國有源醫(yī)療器械發(fā)展現(xiàn)狀的定義至關(guān)重要。對于有源醫(yī)療器械的使用期限來說，首先應(yīng)由生產(chǎn)企業(yè)通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用，且在安全有效使用的期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。對于無同類產(chǎn)品可借鑒經(jīng)驗(yàn)的新產(chǎn)品，無法確定產(chǎn)品真實(shí)的使用期限，只能通過產(chǎn)品上市前的質(zhì)量體系過程來預(yù)期確定。法規(guī)中提到的失效日期應(yīng)是指使用期限終止之后的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，此后無法保證醫(yī)療器械的安全有效性。因此，有源醫(yī)療器械的使用期限應(yīng)既涵蓋產(chǎn)品形成終產(chǎn)品后投入使用之前的時(shí)間段，也涵蓋產(chǎn)品投入使用之后直至產(chǎn)品失效的時(shí)間段。

2，使用期限的適用原則

上述法規(guī)都提到，適用時(shí)才需生產(chǎn)企業(yè)提供醫(yī)療器械的使用期限，本部分針對有源醫(yī)療器械的適用原則進(jìn)行討論。查閱歐盟使用期限指導(dǎo)原則和美國FDA使用期限指南，要求對于有源植入類醫(yī)療器械必須規(guī)定使用期限。由于有源植入類醫(yī)療器械屬于高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械，如植入式心臟起搏器、植入式左心室輔助裝置，其大多一旦失效會(huì)危及生命；因此，必須保證其使用期限內(nèi)的安全有效性。由此可見，在分析醫(yī)療器械可能退化的特性時(shí)，引人風(fēng)險(xiǎn)管理的概念十分必要。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分考慮風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)緩解措施。通過采取措施，保證在使用期限內(nèi)產(chǎn)品的有效性能不會(huì)降低到不可接受的程度。

在產(chǎn)品整個(gè)生命周期過程中，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)分析動(dòng)態(tài)評價(jià)產(chǎn)品的使用期限。若產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)未發(fā)生不可接受的風(fēng)險(xiǎn)，那么生產(chǎn)企業(yè)可繼續(xù)宣稱上市前確定的預(yù)期使用期限；有些生產(chǎn)企業(yè)收到上市后反饋對其產(chǎn)品進(jìn)行改進(jìn)、優(yōu)化，如采用新材料，那么生產(chǎn)企業(yè)需評估該變化對產(chǎn)品使用期限的影響；還有些生產(chǎn)企業(yè)可能出于商業(yè)因素的考慮，如同類產(chǎn)品的使用期限宣稱時(shí)間更長，盡管產(chǎn)品未發(fā)生變化，但對其產(chǎn)品進(jìn)行了重新評估，如通過更嚴(yán)格的加速老化試驗(yàn)驗(yàn)證其產(chǎn)品使用期限的延長；若產(chǎn)品上市后在使用期限內(nèi)其安全性增加到風(fēng)險(xiǎn)不可接受的程度時(shí)，那么生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)評估該風(fēng)險(xiǎn)并采取相應(yīng)措施控制風(fēng)險(xiǎn)，重新評估產(chǎn)品的使用期限。對于預(yù)期用于治療危及生命的疾病且性能易于退化的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如植入式心臟起搏器、植入式左心室輔助裝置，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)必須給出該產(chǎn)品的使用期限，且應(yīng)對保證在使用期限內(nèi)該產(chǎn)品的失效率接近零并進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。

3，使用期限的評價(jià)

3.1 評價(jià)路徑

按照產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，在《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中給出了兩種評價(jià)路徑。一種評價(jià)路徑為直接對產(chǎn)品進(jìn)行評價(jià)。這種路徑往往適用于結(jié)構(gòu)相對簡單的產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)可以通過對該產(chǎn)品的使用狀態(tài)列舉，分析其實(shí)際臨床使用的情況，從而直接進(jìn)行產(chǎn)品的使用期限的評價(jià)，如牙科高速氣渦輪手機(jī)。一種評價(jià)路徑為將產(chǎn)品分解為不同子系統(tǒng)/部件，對不同子系統(tǒng)/部件的使用期限分別評價(jià)，最終得出整個(gè)產(chǎn)品的使用期限。這種路徑通常適用于結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜的產(chǎn)品，尤其在醫(yī)學(xué)影像類產(chǎn)品中應(yīng)用較多，因?yàn)檫@類產(chǎn)品通常由多個(gè)子系統(tǒng)構(gòu)成，或由多個(gè)部件組成，如醫(yī)用磁共振成像系統(tǒng)。產(chǎn)品的分解方式多種多樣，如分解為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件、特征部件及非特征部件、可更換部件及不可更換部件、運(yùn)動(dòng)部件及非運(yùn)動(dòng)部件、電子部件及機(jī)械部件等，這些分解方式可以單獨(dú)應(yīng)用，也可以組合應(yīng)用。

3.2 影響因素

有源醫(yī)療器械的使用期限是風(fēng)險(xiǎn)分析動(dòng)態(tài)評價(jià)產(chǎn)品的結(jié)果，既與產(chǎn)品上市前預(yù)期使用期限的分析相關(guān)，也與上市后產(chǎn)品的監(jiān)測、使用等過程相關(guān)。《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中列舉了產(chǎn)品的預(yù)期使用期限的影響因素，包括高完善性元器件等關(guān)鍵部件、使用頻率和強(qiáng)度、運(yùn)輸儲(chǔ)存及使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維護(hù)維修情況及商業(yè)因素等。在產(chǎn)品使用過程中，對產(chǎn)品的維修、維護(hù)和保養(yǎng)必不可少，可用度和維修頻率也應(yīng)納入考慮范圍之內(nèi)。

在確定產(chǎn)品的使用期限時(shí)，應(yīng)綜合考慮不同的影響因素。由于產(chǎn)品使用期限的影響因素有許多，生產(chǎn)企業(yè)可能無法控制所有因素，但如果考慮得當(dāng)，可以使這些因素對產(chǎn)品性能的影響最小化，對于有源醫(yī)療器械來說，圍繞臨床應(yīng)用相關(guān)的影響因素應(yīng)占比最高。

3.3 評估方法

產(chǎn)品使用期限的具體評估方法應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品評價(jià)路徑和影響因素進(jìn)行恰當(dāng)選擇，可以單獨(dú)采用一種方法也可以組合采用多種方法，《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中列舉了三種方法，分析如下。

1）對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件使用加速老化試驗(yàn)進(jìn)行前瞻性研究，和/或使用實(shí)時(shí)老化相關(guān)性進(jìn)行驗(yàn)證。

加速壽命試驗(yàn)是使用期限驗(yàn)證過程中應(yīng)用比較廣泛的一種方法，對于有源醫(yī)療器械來說，應(yīng)用此種方法最關(guān)鍵的是加速模型的選擇，可參考"產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法"（GB/T 34986）。特別是對于有源植人類醫(yī)療器械，如植入式心臟起搏器、植入式人工耳蝸，其設(shè)計(jì)使用壽命大多都為幾年，在上市前以獲取準(zhǔn)確的故障時(shí)間或使用壽命信息為目地的試驗(yàn)常常是不可行的做法。GB16174.1提到公認(rèn)的辦法是改變試驗(yàn)環(huán)境（加速試驗(yàn)），以縮短獲得信息所需的時(shí)間。

2）匯總研究產(chǎn)品或同類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，

這些數(shù)據(jù)應(yīng)是真實(shí)、充足、無偏和具有可追溯性，數(shù)據(jù)類型可以是測試數(shù)據(jù)、安裝使用情況、維修率或維修記錄、投訴歷史或公開文獻(xiàn)的研究等。生產(chǎn)企業(yè)在類比分析時(shí)應(yīng)注意在同等基準(zhǔn)條件的前提下進(jìn)行研究。

3）對產(chǎn)品/關(guān)鍵部件進(jìn)行可靠性評估分析、模擬測試或其他理論及仿真計(jì)算。

這類方法多用于有源醫(yī)療器械中電子元器件的使用期限分析，如采用可靠性預(yù)測的方法預(yù)測電子元器件的平均故障間隔時(shí)間（Mean Time Between Failure，MTBF）。

3.4 實(shí)例討論

沒有統(tǒng)一的使用期限研究標(biāo)準(zhǔn)適用于所有的醫(yī)療器械，也并非所有的研究標(biāo)準(zhǔn)都適用于所有的醫(yī)療器械，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)醫(yī)療器械的特點(diǎn)，選擇合理的評價(jià)方式，分析其使用期限的影響因素，采用恰當(dāng)?shù)脑u估方法，最終確定產(chǎn)品的使用期限。以牙科高速氣渦輪手機(jī)為例，其結(jié)構(gòu)組成通常由機(jī)頭、手柄和接頭組成。臨床使用情況與用于鉆牙、磨牙的使用頻率相關(guān)，使用后需消毒滅菌。生產(chǎn)企業(yè)可以考慮直接對產(chǎn)品的使用期限進(jìn)行驗(yàn)證，如通過建立使用頻率的加速老化試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯Ξa(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)；通過產(chǎn)品可耐受的滅菌方式對其進(jìn)行滅菌試驗(yàn)等進(jìn)行多角度的充分驗(yàn)證。并在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料中進(jìn)行分析，說明其使用期限內(nèi)是否導(dǎo)致不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。

對于醫(yī)用磁共振成像系統(tǒng)，其系統(tǒng)龐大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通常由磁體子系統(tǒng)、梯度子系統(tǒng)、射頻子系統(tǒng)、患者支撐裝置、信號采集和圖像重建子系統(tǒng)、主計(jì)算機(jī)和圖像顯示子系統(tǒng)以及生理信號檢測與控制子系統(tǒng)等組成。顯然，對系統(tǒng)整體分析其使用期限不太現(xiàn)實(shí)，因此可以考慮將醫(yī)用磁共振成像系統(tǒng)按子系統(tǒng)分解來評價(jià)，以不可更換子系統(tǒng)的使用期限作為整個(gè)系統(tǒng)的使用期限。每個(gè)子系統(tǒng)又可以被進(jìn)一步分解，如磁體子系統(tǒng)可以分解為超導(dǎo)線圈、低溫容器、真空容器、懸掛裝置等關(guān)鍵部件，如對于超導(dǎo)線圈可以考慮采用可靠性預(yù)計(jì)的方法預(yù)計(jì)電子元器件的MTBF，對于懸掛裝置可考慮使用可靠性仿真方法預(yù)計(jì)其失效時(shí)間分布，并評估其穩(wěn)定性。在臨床使用中，患者支撐裝置的機(jī)械運(yùn)動(dòng)頻率是影響其使用期限的關(guān)鍵因素，可以考慮采用加速壽命試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料中進(jìn)行分析，說明其使用期限內(nèi)是否導(dǎo)致不可接受風(fēng)險(xiǎn)。對于進(jìn)口生產(chǎn)企業(yè)，其生產(chǎn)的產(chǎn)品可能已在境外上市多年，如能提供境外上市的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)也可作為產(chǎn)品的使用期限依據(jù)，但要注意提供數(shù)據(jù)的分布信息，給出置信區(qū)間。

4，總結(jié)

有源醫(yī)療器械的使用期限研究應(yīng)貫穿整個(gè)產(chǎn)品生命周期，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在生產(chǎn)研發(fā)過程中，通過風(fēng)險(xiǎn)分析動(dòng)態(tài)考慮產(chǎn)品的使用期限；在注冊申請時(shí)，按照相關(guān)法規(guī)要求在研究資料、說明書及標(biāo)簽樣稿中聲明有源醫(yī)療器械的使用期限，同時(shí)應(yīng)在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料中予以考慮。由于不同產(chǎn)品的使用期限的影響因素不同，其使用期限的聲明并不限于用時(shí)間段來表示，還可以用使用次數(shù)來表示，也可以通過臨床使用情況將次數(shù)換算為時(shí)間段。同時(shí)，應(yīng)給出產(chǎn)品的使用環(huán)境條件、使用頻率等影響因素。一般情況下也應(yīng)提供關(guān)鍵部件的使用期限，如X射線計(jì)算機(jī)體層攝影設(shè)備，應(yīng)在明確該產(chǎn)品使用期限的同時(shí)，明確其關(guān)鍵部件管組件在何種使用條件下的曝光次數(shù)。若產(chǎn)品發(fā)生與使用期限相關(guān)的變更時(shí)，應(yīng)重新考慮各影響因素對使用期限的影響。

目前，我國有源醫(yī)療器械的使用期限研究尚處于起步階段，尚未形成系統(tǒng)化的標(biāo)準(zhǔn)體系和評價(jià)方法，如何科學(xué)系統(tǒng)的進(jìn)行這方面的研究值得生產(chǎn)企業(yè)、檢驗(yàn)檢測機(jī)構(gòu)與監(jiān)管部門共同探索。