目前，已上市化學口服固體制劑藥物質量標準中的溶出度試驗，多為單種溶出介質、單點測定，方法有一定的局限性，對藥物在生產過程中因原輔料、處方配比、工藝技術參數等關鍵要素改變引起變化的靈敏程度相對較弱。溶出曲線特別是不同溶出介質的多條溶出曲線，可更加全面、靈敏地反映出上述關鍵要素的變化。測定多種pH溶出介質中的溶出曲線是目前美國、日本等國家藥物審評機構評價口服固體制劑質量的一種重要手段。該試驗可用于評估不同來源的同一制劑內在質量差異。

溶出度與溶出曲線

藥物溶出度試驗是反映藥物質量的重要技術手段。

《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020年版四部通則規定，溶出度是指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規定條件下溶出的速率和程度，在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。

溶出曲線是指藥物溶出試驗中，藥物溶出量與時間的關系曲線。

在藥物的質量標準中，溶出度測定方法的建立來源于溶出曲線方法，從某種程度上說，溶出度是溶出曲線的簡化。由于溶出曲線測定的是多個點擬合成的曲線，對藥物溶出行為趨勢的表達，對藥物生產過程中原輔料、處方配比、工藝參數變化的反映都比溶出度更直觀。

研究溶出曲線的價值與意義

對于口服固體制劑而言，開展藥物溶出曲線的研究具有重要的作用和意義。

藥物上市前，通過溶出曲線研究藥物在體外的溶出行為，可了解制劑內在特點，預測體內的溶解情況；可為臨床生物等效性試驗提供指導，提高生物等效性試驗的成功率；可用于建立質量標準中溶出度試驗方法，為藥品質量控制提供保障。

藥物上市后，具有區分能力的溶出曲線試驗可用于藥品生產過程中的質量控制，能夠在一定程度上反映制劑的質量狀況；可用于考察藥物批內、批間的穩定性，為處方、工藝變更前后的質量評估提供指導；還可用于藥物上市后的質量監管。

當藥物溶出曲線中藥物品種的數量達到一定程度，即可建立溶出曲線數據庫，該數據庫可為口服固體制劑的日常監管提供有力的技術支持，為藥物研發提供科學參考。

溶出曲線數據庫

美國FDA溶出曲線數據庫

美國FDA建立溶出曲線數據庫是為在美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP）中沒有溶出度測試方法的藥品提供相應的溶出檢測方法，以幫助工業界開發仿制藥產品。

對于USP中有溶出度測定方法的品種，FDA溶出曲線數據庫中該品種的推薦方法顯示為“參見USP品種項下溶出度測定方法”。

與日本采用4條曲線來評價藥品質量所不同的是，美國通常選取其中1條最能反映內在質量的曲線，也就是最有區分能力的1條曲線。該數據庫免費公開，每季度更新1次。

該數據庫提供的信息包括國際非專利名稱（International Nonpropietary Names for Pharmaceutical Substances，INN）、劑型、USP裝置類型、轉速、溶出介質、體積、取樣時間點和最新更新日期。

截至2020年5月底，該數據庫中共收載了1337種藥品，其中50%以上藥物是片劑，包括：緩釋片、遲釋片、口腔崩解片、分散片、咀嚼片、舌下片等；約有26%藥品的劑型是膠囊劑；該數據庫也收載了內用和外用混懸液、混懸注射液、眼和耳用混懸液的溶出度測定方法（約占2.5%）；還約有2.5%的溶出度測定方法適用于透皮給藥劑型，如：貼劑、膜劑等。

此外，還收載了其他劑型的溶出度測定方法，如：栓劑、散劑、顆粒、陰道環劑、陰道插入劑、植入劑、凝膠劑和咀嚼膠等。

FDA數據庫中的溶出度測定方法覆蓋了所有USP中收載的溶出裝置（裝置1-7），其中槳法（USP裝置2）是最常見的裝置，約占所有溶出度測定方法的70%，廣泛適用于速釋固體制劑的溶出度測定。

對于膠囊劑，可以采用沉降裝置來防止上浮，沉降裝置有螺旋形、沉降籃等。

數據庫中也涉及一些非藥典收載裝置，例如使用Incubator Shaker來測定陰道環的溶出，使用Chewing Machine來測定尼古丁咀嚼膠。

日本溶出曲線數據庫

日本《醫療用醫薬品品質情報集》中收錄了經藥品品質再評價工程確認、與原研藥具有相同溶出行為的仿制藥品1200余種，還記載了溶出度試驗方法、質量標準、再評價進展情況等信息；尤其是給出了參比制劑在人體不同生理pH的多條溶出曲線，這對于未來的藥品監管和預測藥物在體內吸收等諸多方面均提供了強有力的技術支持。

因為大多數口服藥物主要在消化道吸收，日本推薦采用4種不同pH的溶出介質來模擬消化道內的體液（分別為pH1.2、4.0、6.8和水）。

溶出介質中如加入表面活性劑（不可加入有機溶劑），應盡可能采用低濃度，更接近體內環境，增強對于不同來源的同一藥品進行評價時的區分能力。

溶出試驗中的轉速為模擬人體消化器官的蠕動，隨著人體年齡增長，蠕動亦越來越弱，所以藥品在低轉速條件下也能具有一定的釋放,這樣可保證其對于中老年患者的有效性。

數據庫可提供日英文活性成分名、參比制劑、溶出試驗和藥品品質情報集等信息，可根據需要按照日英文活性成分名調整顯示順序。

參比試劑信息包括標準、活性成分、商品名、公司、含量、劑型、再評價指定日期等信息；溶出試驗信息包括商品名、活性成分、劑型、含量、溶出曲線、表面活性劑、樣品批號、溶出介質(標準溶液、其他溶液等)、轉速、溶出速率、檢測方法、該原料藥的物理化學性質（主要有解離常數、在4種溶出介質中的溶解度以及在水中、不同pH的液體中和光照條件下的溶液穩定性）等信息，并附有溶出介質一覽表。

與FDA不同的是，日本溶出曲線數據庫有溶出曲線圖例，對同一品種不同廠家之間不同溶出行為可進行直觀比較，并且可以直觀地反映參比制劑在不同介質條件下的溶出行為。

我國溶出曲線數據庫建設及進展

我國溶出曲線數據庫架構

從目前公開發表的文章以及FDA、日本藥監部門的網站上無法查到美、日監管部門在審評監管中如何利用相關數據庫開展工作，可以參考的是目前國際上已有一些國家如美國、日本發布的有關溶出的技術指導原則。

我國在2016年3月，為了配合仿制藥質量和療效一致性評價工作，針對藥物的體外溶出方法建立，發布了《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》。

上述指導原則可用于藥物溶出曲線的研究。

隨著仿制藥一致性評價工作的深入開展，溶出技術在我國化學仿制藥口服固體制劑的質量評價方面得到了廣泛應用。藥品監管機構可通過選取代表性品種，建立溶出曲線測定方法，研究溶出曲線相似度判定方法，開展體外溶出曲線方法學研究，最終建立具有適當區分能力以及一定耐受性的溶出曲線測定方法。

先對口服固體制劑溶出行為研究，再開展數據庫結構設計、數據處理、數據提取等方面的探索性研究，接著建立我國化學仿制藥口服固體制劑溶出曲線數據庫的關鍵參數，最終確定我國溶出曲線數據庫的關鍵要素及實施路徑。

建立溶出曲線數據庫不僅能為化學藥品制劑的研發和科學客觀地評價仿制藥品的內在質量、提高生物等效性試驗的成功率提供參考與指導，也能為上市后藥品質量體系穩定性的監測以及上市后質量監管等工作提供技術支持和保障，并對促進我國化學藥物質量評價的理念、技術方法與國際全面接軌，提升我國化學藥物制劑的研究與質控的整體水平發揮其重要的作用。

對于化學仿制藥口服固體制劑溶出曲線數據庫建設，需要綜合利用藥物分析學、數學、統計學與計算機科學等多學科交叉知識，探索性研究建立溶出曲線數據庫的關鍵要素。通過建設配套軟件，為一致性評價工作提供方便、靈活的專業信息支撐。

該軟件包括2個子系統，一是數據處理子系統，主要用于將收集的溶出曲線數據信息進行標準化工作，包括統一數據錄入格式、濃度單位、測量時間、測量方法等，按照數據字典、數據標準的要求，進行深入標準化，掛接各個品種的橫向、縱向關聯關系；二是數據展示子系統，對化學仿制藥口服固體制劑溶出曲線數據庫提供查詢、統計、檢索等應用。

我國溶出曲線數據庫建設進展

結合重大新藥創制科技重大專項課題藥物一致性評價關鍵技術與標準研究，藥檢機構已經建立了多個口服固體制劑品種的溶出度測定方法及溶出曲線數據，中國食品藥品檢定研究院參考國外已有的溶出曲線數據庫，正在著手構建溶出曲線數據庫系統。目前初步建立的數據庫可提供的信息主要包括藥品信息、參比制劑、檢驗機構、詳細數據、溶出曲線、文件管理6個模塊。

（1）藥品信息模塊由藥品信息查詢模塊組成，可以通過輸入藥品通用名/批準文號/生產企業進行查詢。

藥品通用名查詢，包括藥品名稱、成分/處方、適應癥、不良反應、藥理名稱等信息的顯示；批準文號查詢，包括藥品批準文號、批準日期、劑型規格等信息的顯示。

生產企業信息查詢，包括持證商、生產地等信息的顯示。該模塊與藥品監管部門網站信息進行關聯，保證藥品名稱的唯一性，批準文號和生產企業名稱的準確性。還可擴展增加數據字典查詢功能，對藥品監管部門提供的相關數據字典，如藥理分類、劑型、成分、基本藥物目錄、OTC藥物目錄、特藥目錄等數據庫的顯示。

（2）參比制劑模塊由制劑目錄模塊組成，可以通過藥品名稱和序號進行查詢。

該模塊與國家藥品監督管理局藥品審評中心公布的化學仿制藥參比制劑目錄進行動態關聯，保持數據的一致性。

參比制劑在數據庫中的序號與參比制劑目錄中的序號保持一致，數據庫可提供參比制劑的藥品名稱、英文名稱、規格、持證商、國內外上市情況等。

（3）檢驗機構模塊由機構信息模塊組成，可以通過選擇單位名稱查詢使用本系統的機構及其相關信息。

該模塊可設置所在地查詢功能，以實現對省、市、區/縣所在單位的查詢和分析功能。還可通過該模塊為使用客戶進行分級開放權限，為管理者進行客戶類型分析提供數據。

（4）詳細數據模塊由機構上報數據模塊組成，可以通過輸入藥品名稱/批準文號/批號/填報單位查詢系統里保存的詳細藥品溶出數據。

藥品溶出數據信息包括溶出介質、具體配制方法、溶出方法、溶出儀品牌、溶出儀型號、檢測方法、轉速、具體操作等內容?？筛鶕枰凑账幬锩Q首字母排序或更新日期先后調整結果顯示順序。

（5）溶出曲線模塊由曲線頁面模塊組成，可以查看系統里已上傳的藥品溶出曲線及其相關信息。

溶出曲線系統可以直觀地對溶出曲線進行比較，例如需要比較不同廠家的溶出曲線，先在篩選區選擇需要對比的藥品名稱、生產企業、溶出介質以及樣品編號等信息，點擊執行后，篩選的溶出曲線將展示在展示區，如圖2所示：

系統可以直觀地顯示不同廠家生產的同種藥品在同一情況下的溶出情況。

溶出曲線系統可以將多個樣品的溶出數據整合取平均值，例如需要將多個樣品的溶出數據整合在一起（取平均值）進行比較，先在篩選區選擇需要對比的藥品名稱、生產企業、溶出介質等信息，選擇需要對比的樣品編號，在“是否平均”選擇處選擇“是”，點擊執行后，篩選后的溶出曲線平均值將展示在展示區。

（6）文件管理模塊由PDF管理模塊組成，用戶在進行分析后，可通過該模塊導出相應結果。

小結‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

溶出曲線數據庫建立后如何為企業和藥品監管部門服務是本項工作的難點。

向藥品研發企業及科研院所開放溶出檢測方法模塊，可以為藥學研究者提供溶出曲線信息查詢平臺，為化藥制劑的研發和科學客觀地評價仿制藥品的內在質量、提高生物等效性試驗的成功率提供參考與指導。

向藥品監管部門開放溶出曲線數據及分析模塊，可以比較上市后藥品生命周期不同時間點（如上市后變更等）的溶出曲線變化，考察藥品質量的穩定性和一致性。

特別是對于通過了仿制藥質量和療效一致性評價的品種，同一企業不同批次產品之間的特征溶出曲線如存在差異，通?？蓺w因為生產工藝穩定性和產品穩定性等方面的問題。當產品質量一致性存在問題時，需要引起關注并加以解決，讓一致性評價不要變成一次性評價。