摘要：美國食品藥品管理局（FDA）于2022 年7 月發布了“治療等效性評價供企業用指導原則”（草案）。該指導原則闡明了FDA治療等效性的標準以及治療等效性編碼系統，目的是準確評價仿制藥與參比制劑的治療等效性并通過治療等效性代碼，在“橙皮書”中迅速檢索到治療等效的仿制藥。而中國目前尚無類似的指導原則，詳細介紹FDA該指導原則主要內容，期望對中國加強仿制藥的治療等效性評價和加速完善和實施符合國情的治療等效性編碼系統有所幫助。

治療等效性（therapeutic equivalence）評價包括藥學等效性評價、生物等效性評價以及對藥品說明書臨床療效和安全性相同的評價。治療等效性評價的重要意義在于便于科學、準確、快捷地提供便宜的仿制藥，擴大臨床藥品選擇范圍，降低醫療成本，對推動仿制藥發展和完善有重要作用。

美國食品藥品管理局（FDA）于2022 年7 月發布了“治療等效性評價供企業用指導原則”（草案）［1］，該指導原則由FDA 的藥物評價和研究中心的仿制藥辦公室編制。該指導原則草案闡明了FDA 用于評價藥品的治療等效性的標準以及治療等效性代碼的含義和修訂，并用問答方式提供了有關經批準藥品的治療等效性評價和“ 橙皮書”（Orange Book）中治療等效性代碼分配的更多信息。而我國目前還沒有類似的指導原則，本文詳細介紹FDA該指導原則主要內容，期望對我國仿制藥的治療等效性評價和治療等效性代碼的建立有所幫助。

 

一該指導原則的前言

 

該指導原則闡明了FDA的治療等效性評價，包括治療等效性代碼（therapeutic equivalence codes）的分配。如美國聯邦法規（Code of FederalRegulations，CFR）第21 篇314 部分3（b）節［21 CFR314.3（b）］的定義為：“FDA確定的經批準藥品是已證明生物等效性的藥學等效物，在說明書規定的條件下給予患者時，預期具有相同的臨床療效和安全性。”

FDA 對根據“聯邦食品、藥物和化妝品法案”（FD ＆ C Act）［ 美國聯邦法典（United StatesCode，USC）21 篇355 條（21U.S.C.355）］第505 項批準的多源處方藥產品的治療等效性評價，列在“經過治療等效性評價批準的藥品”（通常稱為“橙皮書”）的活躍部分（active section）。“多源”藥品是指在大多數情況下是從多個制造商獲得的藥學等效性。相比之下，“單一來源”藥品是指只有一種批準產品可用于該活性成分、劑型、給藥途徑和規格的產品。見橙皮書前言（2022 年第42 版）第12 頁。正如FDA首次提議，提供所有已批準藥品的清單，以及從多個制造商獲得的上市產品的治療評價時所述，已準備把治療等效性評價，用作公共信息和建議，提供給各州衛生機構、處方醫生以及藥師，促進藥品選擇領域的公眾教育，并促進控制醫療成本。例如，橙皮書有助于各州和其他實體建立可用于確定何時可以相互替代藥品的處方集。如果能夠獲得成本更低、具有同等治療效果的藥品，美國消費者更有可能在這些產品上節省開支。治療等效性評價是基于證據的科學判斷，而仿制藥替代可能涉及各州實施的社會和經濟政策，如降低消費者的藥物費用。這些評價不構成任何產品違反“FD＆CAct”或任何產品優于其他產品的決定。

除非明確納入合同，否則本文件的內容不具有法律效力，也不以任何方式約束公眾。本文件旨在向公眾明確法律規定的現有要求。除非引用了具體的監管或法定要求，否則包括該指導原則在內的FDA指導文件僅應視為建議。在FDA指導原則中使用“should”一詞，意味著建議或推薦，但不是必需的。

 

二治療等效性評價

 

2.1 治療等效性的基本原則

 

評價處方藥品治療等效性的科學和監管基本原則包括：藥學等效性、生物等效性，以及在說明書規定的使用條件下臨床療效和安全性相同。

治療等效性只能評價（或將在批準后成為）多源處方藥品。當可從多個制造商處獲得藥學等效物（即不在橙皮書中的停產藥物列表上）時，處方藥品被視為多源。除其他外，FDA 的批準包括：確定藥品已有充分的說明書，以及關于藥品生產、加工和包裝所用的方法、設施和控制措施，足以保持其特性、規格、質量和純度。

FDA 認為被歸類為治療等效物的產品可以被替代，完全可以預期在說明書規定的條件下給患者使用時，替代產品將產生與處方產品相同的臨床療效和安全性。

2.1.1 藥學等效性

為了在治療上等效，藥品必須在藥學上等效。根據21 CFR 314.3（b）的定義，藥學等效物是指：相同的劑型和給藥途徑；含有相同數量的相同活性藥物成分，即相同治療部分的相同鹽或酯，或者，如果是需要貯存型（reservoir）或過量型（overage）的調試劑型，或者是殘留量可能不同的預填充注射器等形式，在相同的給藥期內提供相同數量的活性藥物成分；不一定含有相同的非活性成分；以及符合相同的藥典或其他適用的特性、強度、質量和純度標準，包括效價和含量均勻度（如適用）、崩解時間和（或）溶出速率。

2.1.2 生物等效性

為了達到治療等效，藥品還必須生物等效。生物等效性在相關部分為：“在適當設計的研究中，當在類似條件下以相同物質的量劑量（molar dose）給藥時，藥學等效物或藥物替代品中的活性成分或活性部分，在藥物作用部位的可用率和程度沒有顯著差異。”

對于不打算被吸收到血液中的藥品，申請人可以通過科學有效的測量，評估生物等效性，該測量旨在反映活性成分或活性部分在作用部位的可用率和程度。FDA 頒布了關于證明生物等效性的法規，該局常規發布供企業用和產品特定指導原則，以幫助申請人和贊助者證明生物等效性。例如，作為選擇仿制藥開發方法的初始步驟，申請人可參考“根據ANDA提交的藥物藥代動力學終點的生物等效性研究”供企業用的指導原則草案［2］。

2.1.3 臨床療效和安全性相同

在說明書規定的使用條件下，給患者治療等效物時，預期其具有相同的臨床療效和安全性。說明書在治療等效性評價中起關鍵作用。FDA評價說明書，以確定藥品在說明書規定的使用條件下，是否具有相同的臨床療效和安全性。因此，說明書不同的藥學等效產品，可能不被視為在治療上彼此等效。

藥品是否具有相同的臨床療效和安全性的評價是針對產品的。例如，具有與參比制劑（referencelisted drug，RLD）不同的用戶界面的擬議仿制藥-器械組合產品，是否可以完全預期在說明書中規定的條件下，仿制藥-器械組合產品將產生與RLD 相同的臨床療效和安全性，這是針對產品的確定，并且與用戶界面相關的附加信息和（或）數據，可能適用于支持批準和執行該評價。RLD是FDA確定的上市藥物，申請人在尋求其簡化的新藥申請（abbreviated new drug applications，ANDA）批準時依賴該藥品。

 

2.2 評價治療等效性的產品

 

FDA 僅評價，根據FD&C Act 第505 項批準的某些藥品的治療等效性。第505 項規定了藥品的下列批準途徑：“獨立”（stand-alone）新藥申請（newdrug application，NDA）；505（b）（2）申請；以及ANDA，其中包括已申請的ANDA。經FDA批準的處方藥品，通常列在橙皮書中。見FD&C Act 第505（j）（7）（A）和（B）項；21 CFR 314.3（b）。橙皮書包括在1962 年FD&C Act 修正案之前，根據安全性證明生效的藥品（1962 年修正案頒布后被視為批準），其預期用途的有效性，通過藥物療效研究實施（Drug Efficacy Study Implementation，DESI）過程確定。在1938 年FD&C Act 頒布之前上市的藥物，不受上市前批準程序的約束，并被排除在橙皮書之外。

2.2.1 按照FD&C Act 第505（c）項規定批準的藥品“獨立NDA”是指根據FD&C Act 第505（b）（1）項提交并根據第505（c）項批準的申請，其中包含由申請人或為申請人進行的或申請人有權參考或使用的安全性和有效性研究的完整報告。

505（b）（2）申請是根據FD&C Act 第505（b）（1）項提交并根據第505（c）項所批準的NDA，包含安全性和有效性研究的完整報告，其中至少有一些批準所需的信息來自申請人未進行的研究或為申請人進行的研究，且申請人尚未獲得參考或使用權（如FDA對上市藥物的安全性和（或）有效性的發現、已發表的文獻）［3］。FDA 通常會拒絕提交505（b）（2）的藥物申請，該藥物是上市藥物的復制品，符合FD&C Act 第505（j）項規定的批準條件。術語“復制品”通常指“與上市藥物具有相同活性成分、劑型、規格、給藥途徑和使用條件的藥品”。然而，在該文件中使用的術語“復制品”并不意味著在所有方面與上市藥物完全相同。注意，如果NDA 作為505（b）（2）申請提交，則申請的藥物是上市藥物的復制品，并且符合FD&C Act 第505（j）項規定的批準條件，則FDA 可能拒絕提交NDA。有關505（b）（2）申請的更多信息，請見“決定是否提交ANDA或505（b）（2）申請”的供企業用的指導原則［3］和“第505（b）（2）項涵蓋的申請”的供企業用的指導原則草案［4］。

FDA 通常不在獨立NDA 中批準藥品后，進行治療等效性評價。在大多數情況下，一種獨立的NDA藥品，在藥學上并不等同于另一種經批準的獨立NDA 藥品，因此在治療上也不等同。在獨立NDA中批準的藥品通常被指定為RLD，潛在的仿制藥申請人，可依賴這些藥品開發其ANDA藥品。

FDA 對505（b）（2）申請中批準的每種產品，不是常規地進行治療等效性評價。尋求獲得505（b）（2）申請中批準的藥品治療等效性評價的人，可通過公民申請程序向FDA 申請（見21 CFR10.25（A）和21 CFR 10.30）。當評價治療等效性時，505（b）（2）申請中批準的產品，與另一上市藥物之間的差異，可能妨礙發現這些產品具有治療等效性。例如，這些差異可能包括不同的活性成分或新的適應癥、劑型、規格或給藥途徑，或某些處方差異。有關根據FD&C Act 第505（b）（2）項提交的申請示例，見“第505（b）（2）項涵蓋的申請”指導原則草案［4］。有關505（b）（2）申請和治療等效性代碼的更多具體信息，包括關于請求對作為批準或待定505（b）（2）申請對象的藥品，進行治療等效性評價的信息，請見問答部分第3、4 和5 條。與獨立NDA中的藥物一樣，505（b）（2）申請中批準的藥品通常被指定為RLD，潛在的仿制藥申請人可以依賴這些藥物開發其ANDA藥品。

2.2.2 根據FD&C Act 第505（j）項規定批準的藥品ANDA通常是根據FD&C Act 第505（j）項提交并批準的申請，申請的藥品是先前批準的藥品RLD的復制品。ANDA 通常必須包含表明擬議的仿制藥具有下列信息：（1）在活性成分、使用條件、給藥途徑、劑型、規格和說明書方面與RLD相同（具有某些允許的差異），并且（2）與RLD生物等效。如果符合法定要求，ANDA 可以依賴FDA 的發現，即先前批準的藥物產品RLD是安全有效的。

“已申請的”ANDA是一種藥品的ANDA，其劑型、給藥途徑、強度或活性成分（在含有一種以上活性成分的產品中）不同于RLD，并且FDA已就此做出決定，以回應根據FD&C Act（適用性申請）第505（j）（2）（C）項提交的申請，無須確定擬議藥品的安全性和有效性的研究。為了獲得批準，在申請的ANDA中批準的藥品，可依賴于作為適用性申請基礎的RLD的安全性和有效性的發現，但在治療上與RLD不是等效的，因為在申請的ANDA中允許的差異，將使產品在藥學上與RLD不是等效的。

一般來說，除了在申請的ANDA中批準的藥品外，當FDA根據ANDA批準藥品時，其在治療上與RLD 等效，因為ANDA 批準的要求，包括建立治療等效性的數據和信息。因此，ANDA申請人無需向FDA申請治療等效性評價。與FDA在批準時將獨立NDA和505（b）（2）申請，指定為RLD的一般做法不同，FDA的一般做法不是在批準時將ANDA指定為RLD，因為ANDA不包含其他ANDA可以依賴的安全性和有效性的獨立研究結果。

 

2.3 治療等效性編碼系統

 

FDA使用分配給多源藥品的多字母代碼系統，在橙皮書中列出了其治療等效性評價。編碼系統的設計，允許用戶快速確定，FDA 是否已將特定批準的藥品評價為，與另一被批準的藥學等效產品治療等效。一般來說，代碼的第1 個字母表示，FDA是否已確定特定批準藥品與另一種藥品在治療上等效。編碼系統還使用額外的特定字母，根據FDA的評價提供進一步信息。橙皮書的前言更詳細地解釋了治療等效性代碼。見橙皮書前言（2022 年第42版）第12 頁開始的討論。

2.3.1 A 代碼

如果FDA 認為藥品與其他藥學等效產品在治療上等效，則將其指定為A作為其治療等效代碼的第1 個字母。被認為是治療等效的藥品，在橙皮書中被一起歸為一類。

對于治療等效的產品（即A 為第1 個字母的代碼），代碼中的第2 個字母表示：（1）已有充分證據解決了實際或潛在的生物等效性問題；（2）不存在已知或可疑的生物等效性問題。

在前一種情況下，對于引起生物等效性問題且使用體內和（或）體外方法建立生物等效性的藥學等效產品，FDA為其分配AB 代碼。在后一種情況下（當不存在已知或可疑的生物等效性問題時），治療等效性代碼中的第2 個字母（即AA、AN、AO、AP或AT中的A、N、O、P 或T）識別劑型（表1）。

 

 

在較高級別，A代碼（而非AA）表示下列內容；用于霧化的溶液或粉末與另一種這類經批準的產品，在治療上等效，并且不存在已知或可疑的生物等效性問題，將被編碼為AN。AA識別傳統劑型的產品，例如片劑或膠囊劑，不存在生物等效性問題。然而，所有口服劑型必須符合適當的生物等效性標準以供批準。AO 識別可注射油溶液。AP 識別可注射水溶液，在某些情況下，識別靜脈注射非水溶液。AT 識別局部用產品。對于不存在體內生物等效性問題的活性成分或劑型，證明生物等效性（在藥學等效產品之間）所需的信息，要么是假設的，并且被認為是不言而喻的［基于某些劑型（如溶液）申請中的其他信息］，或者通過證明符合可接受的體外方法而滿足要求。

2.3.2 B代碼

如果此時沒有足夠的生物等效性證據，解決實際或潛在的生物等效性問題，則該藥品被指定為B，作為其治療等效性代碼的第1 個字母。在實際或潛在的生物等效性問題得到解決之前，FDA認為此類產品與其他藥學等效的產品，在治療上不是等效的。

對于此類產品，治療等效性代碼中的第2 個字母（即BC、BD、BE、BN、BP、BR、BS、BT、BX或BB*中的C、D、E、N、P、R、S、T、X和B*）要么區分劑型，要么提供有關產品不被視為治療等效的進一步的一般信息（表2）。

 

 

在較高級別，B 代碼表示下列內容。BC識別緩釋劑型（如膠囊、注射劑和片劑）；BE識別延遲釋放口服劑型；BN 識別霧化器給藥系統的產品；BR識別全身吸收給藥的栓劑或灌腸劑；BT識別具有生物等效性問題的局部給藥產品；BD 表示存在生物等效性問題的活性成分和劑型；BS 表明產品存在藥物標準缺陷；BP 表示具有潛在生物等效性問題的活性成分和劑型；B*表示藥品需要FDA進一步研究和審評，以確定治療等效性；BX表示FDA可用的數據，不足以確定治療等效性。在B 代碼的描述中，橙皮書描述了FDA可能發現一種藥品，與另一種經批準的藥學等效的藥品，在治療上不是等效的情況。

2.3.3 三字符代碼

在某些情況下，向某些代碼中添加1 個數字，以生成三字符代碼。通常，只有在橙皮書中相同產品標題（即相同的活性成分、劑型、給藥途徑和規格）下，指定了相同規格的多個RLD的情況下，才分配三字符代碼。例如，鹽酸地爾硫卓膠囊、緩釋劑的列表，指定了多個RLD，包括硫扎克（Tiazac）（120、180、240、300、360、420 mg，NDA020401）、卡地澤控釋制劑（Cardizem CD）（120、180、240、300、360 mg，NDA 020062）和地拉科緩釋制劑（Dilacor XR）（120、180、240 mg，NDA 02092）。參比Tiazac 的代碼為AB4，參比Cardizem CD 的代碼為AB3，參比Dilacor XR的代碼為AB2。

 

2.4 治療等效性評價的修訂

 

如果根據FDA收到或獲悉的數據或信息，FDA確定有必要修訂特定藥物產品的治療等效性評價，則FDA可以對其修訂。FDA可以修改治療等效性代碼的第1 個或第2 個字母。下面是示例的非詳盡列表：如果FDA判定另一個治療等效性代碼比當前代碼更準確，則將修改治療等效性代碼；當藥品從橙皮書的活躍部分移至停用藥品列表部分時，FDA將刪除藥品的任何相關治療等效性代碼；如果藥品成為單一來源產品，FDA將刪除橙皮書的活躍部分所列藥品的治療等效性代碼。

如果FDA發現，該局批準該產品時所依賴的數據和信息出現問題，則FDA也可以將該藥品的治療等效性代碼從Ａ級改為B 級。如果FDA 發現某設施存在重大問題，而該設施被用于藥品測試，以支持其批準，并且這些問題與潛在的治療等效性評價有關，FDA可能將AB治療等效性代碼更改為BX代碼，直到相關設施問題及其對申請影響的問題得到解決。

 

三常見問題

 

3.1 ANDAs的治療等效性代碼何時在橙皮書中列出？

 

由于ANDA 中藥品（申請ANDA 中的藥品除外）的批準標準，通常需要證明擬議藥品與其RLD具有相同的劑型、給藥途徑、規格和活性成分，與RLD 生物等效，并且通常與RLD 具有相同的說明書（但有有限的例外），仿制藥經批準后被認為與其RLD在治療上等效。一般來說，在將ANDA添加到橙皮書時，已批準的ANDA的治療等效性代碼將與已批準的ANDA一起列出，且ANDA持有人無需申請與其RLD治療等效性的評價。

 

3.2 是否存在批準的ANDA藥品沒有治療等效性代碼的情況？

 

是的。通常，FDA在藥物批準時為ANDA藥品指定治療等效性代碼，該代碼包含在橙皮書中該藥品的列表中。然而，在有限的情況下，根據第505（j）項批準的藥品將沒有治療等效性代碼。

如果RLD因安全性或有效性以外的原因，而停止或退出銷售，并且參照RLD，按照ANDA 批準的藥品，成為單一來源產品，則RLD和ANDA的任何指定治療等效性代碼，均從橙皮書中刪除；在成為多源產品之前，例如通過批準治療等效的ANDA或505（b）（2）申請，ANDA 將沒有治療等效性代碼。如果RLD被終止或撤銷，并且有多個ANDA參照該RLD，其余的ANDA 保留其現有的治療等效性代碼。隨后批準的RLD藥物等效物的ANDA，將被分配相同的治療等效性代碼。

如果FDA 根據FD&C Act 第505（j）（2）（C）項，允許變更（包括劑型、給藥途徑和劑量的變更）的批準適用性申請，批準ANDA，則被批準的ANDA 與其RLD在藥學上不是等效的，因此，將與RLD在治療上不是等效的或沒有RLD 的治療等效性代碼。如果第2 個ANDA 被批準用于申請變更，則該第2個ANDA 和第2 個ANDA 將被指定為在治療上彼此等效。

 

3.3 是否存在批準的NDA藥品沒有治療等效性代碼的情況？

 

是的，在某些情況下，橙皮書中列出的已批準的NDA藥品可能沒有治療等效性代碼。例如，如果NDA藥品沒有治療等效性代碼，則可能表明：該藥品在橙皮書的活躍部分中沒有列出治療等效產品；該藥品在505（b）（2）申請中獲得批準，并且與參照的上市藥物在治療上不是等效的，因為它不是藥學等效物（如上市藥物規格未被批準）；該藥品在505（b）（2）申請中獲得批準，在藥學上與“獨立”NDA等效，但505（b）（2）申請持有人尚未提出請求，且FDA 尚未對505（b）（2）申請進行治療等效性評價。

 

3.4 可列舉可以批準A評級請求的505（b）（2）申請的例子嗎？

 

如“2.2.1”所述，505（B）（2）申請中批準的藥品，可能與其他上市藥物存在差異，這可能妨礙發現治療等效性。然而，符合21 CFR 314.3（b）中所述治療等效性標準的505（b）（2）申請中，批準的藥品可能獲得適當的治療等效性代碼。

例如，如果根據505（b）（2）申請提交的可注射溶液藥品，與所列藥物在藥學上等效并且生物等效，FDA 可能確定該藥品，與所列參照藥物在治療上等效，但由于與所列藥物輔料的差異，該藥物不可能在ANDA中獲得批準。

 

3.5 505（b）（2）申請中提交的藥品如何申請治療等效性評價？

 

已批準的505（b）（2）申請藥品的持有人，可以在根據21 CFR 10.25（a）和10.30 提交的公民申請中，申請治療等效性評價。在藥品獲得批準且FDA收到505（b）（2）申請持有人的治療等效代碼申請后，FDA 將評價505（b）（2）申請的治療等效性代碼是否合適。

在許多情況下，FDA 將利用NDA 文件中已包含的支持藥品安全性、有效性和質量的信息，評估505（b）（2）申請的治療等效性。如果在505（b）（2）申請中提交產品的申請人，打算在批準后申請治療等效性評價，FDA建議申請人聯系該部門的監管項目負責人，討論申請人提供的數據和信息，將如何促進治療等效性評價和（或）討論可能需要哪些額外信息（如有）。

 

3.6 FDA是否為暫時批準的藥品分配治療等效性代碼？

 

暫時批準的藥品不是批準的藥品，不能上市。因此，FDA 不將該藥物列入橙皮書，也不給與治療等效性代碼。

暫時批準是指，通知NDA或ANDA，以其他方式滿足FD&C Act 規定的批準要求，但無法批準，因為FD&C Act 第527 項和21 CFR 316.31 項規定，上市藥物有7 年的孤兒排他期，或505（b）（2）申請或ANDA，以其他方式滿足FD&C Act 規定的批準要求，但在滿足21 CFR 314.107（b）（1）（iii）、（b）（3）或（c）中的條件之前，不能批準，因為21 CFR314.108 項中列出的藥物有一段排他性時期；因為根據FD&C Act 第505A項，上市藥物有一段兒童專用期；因為根據FD&C 法案第505E 項，上市藥物有一段排他性時期；或者因為根據35 U. S. C. 271（e）（4）（A）項的法院命令，NDA 或ANDA 可在規定日期之前獲得批準。暫時批準是指，通知NDA或ANDA，以其他方式滿足FD&C Act 規定的批準要求，但無法批準，因為FD&C Act 第527 項和21 CFR316.31 項規定，上市藥物有7 年的孤兒排他期，或505（b）（2）申請或ANDA，以其他方式滿足FD&CAct 規定的批準要求，但在滿足21 CFR 314.107（b）（1）（iii）、（b）（3）或（c）中的條件之前，不能批準，因為21 CFR 314.108 項中列出的藥物有一段排他性時期；因為根據FD&C Act 第505A 項，上市藥物有一段兒童專用期；因為根據FD&C法案第505E項，上市藥物有一段排他性時期；或者因為根據35U.S.C. 271（e）（4）（A）項的法院命令，NDA或ANDA可在規定日期之前獲得批準。獲得暫時批準的藥品不是批準的藥物，在FDA 對NDA 或ANDA 任何必要的額外審評后發出批準函之前，不會批準該藥品。

 

3.7 如果藥品由申請人或申請人以外的一方重新包裝和分銷，可否給出其自己的治療等效性代碼？

 

不可以。在橙皮書中，FDA不能為已重新包裝和分銷的產品列出單獨的治療等效性代碼清單。

 

3.8 關于說明書的發藥或給藥前的復溶、稀釋或其他操作說明，如何影響FDA的劑型確定？

 

藥品說明書可包括藥品在使用前的復溶、稀釋或其他操作說明。FDA在復溶、稀釋或其他操作之前，評價這類藥物產品的劑型。口服溶液藥品的粉末，將具有不同于即用口服溶液藥物的劑型。因此，用于口服溶液藥品的粉末和即用口服溶液藥品，在藥學上不是等效的，在治療上彼此也不是等效的。

在該指導原則中，FDA 使用術語“口服溶液用粉末”（powder for oral solution）藥品，描述口服給藥的粉末劑型的產品，以及給藥前重新溶解為溶液的說明書中的說明。在該指導原則中，FDA 使用術語“即用口服溶液”（ready-to-useoral solution）藥品，描述口服給藥的口服溶液劑型中的藥品，該劑型不包括給藥前的進一步操作、復溶、稀釋等說明。

 

3.9 如果藥品的包裝與其參比的上市藥物不同，那么該藥品是否可能具有治療等效性？

 

包裝不同的藥品，彼此可能是治療等效的，也可能不是等效的。例如，如果包裝差異導致一種藥品與另一種藥品的臨床療效或安全性不同，或阻止這兩種產品成為藥學等效物，則它們將不被視為治療上等效。

 

3.10 如果ANDA藥品說明書刪除了說明書適應癥或其他使用條件，或其他方面，且該說明書已被批準用于RLD，但受專利或排他性保護，那么ANDA藥品是否能收到A代碼？

 

能。對即使由于列出的RLD的專利或排他性，該藥品被批準用于少于RLD的所有適應癥或其他使用條件，或者由于列出的RLD的專利或排他性，刪除了當前批準的RLD說明書的其他方面，也可以確定ANDA 藥品與RLD 在治療上等效。法令和FDA 規章允許ANDA 藥品，出于專利或排他性原因，刪除或“分割”（carve out）批準用于RLD說明書的適應癥或其他使用條件，或其他方面。在確定治療等效性時，FDA 評價這兩種藥品，是否為已證明生物等效性的藥學等效物，以及在說明書規定的條件下給患者使用時，是否可以預期具有相同的臨床療效和安全性。

在批準ANDA 之前，FDA 將確定RLD 說明書中描述保護使用的特定語言，并將評估在剩余的非保護使用條件下，從說明書中刪除保護信息的ANDA，是否變得不如RLD 安全或有效。21 CFR314.127（a）（7）。如果在剩余的非保護使用條件下，刪除了說明書中受保護信息的ANDA，使其安全性或有效性降低，FDA將不批準該ANDA。

因為ANDA中藥品的批準標準（申請的ANDA中允許更改的藥品除外）意味著，除其他外，證明與其RLD 藥學等效性、生物等效性，并且通常與其RLD 說明書相同（除了有限的例外，包括出于專利或排他性原因，允許刪除說明書的適應癥或其他使用條件，或其他方面），經批準的ANDA藥品被認為與其RLD治療上等效，并在批準時收到A代碼，即使其說明書刪除了，批準用于RLD，但受專利或排他性保護的說明書的某些適應癥或其他使用條件，或其他方面。

作為一個假設的例子，假設藥物Drugex 被批準用于3 個適應癥：治療2 型糖尿病、治療高血壓和預防心臟病。橙皮書中列出了1 項使用方法專利，使用代碼將該專利要求的經批準的使用方法，描述為“治療高血壓”。橙皮書還列出了Drugex 3 年的獨家經營期，獨家經營代碼為“預防心臟病”。在這種情況下，ANDA申請人可以尋求批準依賴Drugex作為其RLD的仿制藥，其說明書保留2 型糖尿病適應癥，但“分割”治療高血壓和預防心臟病的適應癥，這兩種適應癥分別受專利和排他性保護。如果FDA 發現，在剩余的非保護使用條件下，這些刪除并沒有使ANDA藥物產品安全或有效不如Drugex，并且ANDA滿足所有其他批準要求，那么它將被批準。橙皮書將列出ANDA藥物產品的A代碼，反映它與Drugex 在治療上等效，因此當在ANDA藥物產品說明書中規定的條件下給患者使用時，可以預期其具有與Drugex 相同的臨床療效和安全性。

 

3.11 非活性成分如何影響治療等效性評價？

 

ANDA 產品中允許類型的ANDA 及其RLD 之間的非活性成分（如防腐劑）的差異，通常不會影響FDA對ANDA產品治療等效性的評價。FDA將評價仿制藥的非活性成分，作為ANDA批準過程的一部分，如前所述，通常在批準后，ANDA產品被認為與其RLD在治療上等效。

通過505（b）（2）途徑批準的產品的治療等效性評價，考慮該產品與尋求治療等效性代碼的上市藥物之間的非活性成分差異。非活性成分可能存在于通過505（b）（2）途徑批準的藥物產品中，以及可能與尋求治療等效性評價的上市藥物中的非活性成分不同，這可能影響藥物產品的生物等效性、給藥途徑、安全性、劑型或說明書適應癥。由于505（b）（2）申請不要求證明藥學等效性或生物等效性，非活性成分的差異，可能是FDA對505（b）（2）產品治療等效性評價的一部分。

 

3.12 ANDA中提交的藥物或器械組合產品的治療等效性如何評價？

 

在批準時，在ANDA和其RLD之間進行治療等效性評價，包括藥物或器械組合產品的ANDA?？深A期在說明書規定的條件下，被歸類為與RLD治療等效的仿制組合產品，產生與RLD相同的臨床療效和安全性。然而，這并不意味著擬議的仿制組合產品及其RLD，在所有方面都需要相同。FDA 認識到，相同的設計可能并不總是可行的，在某些情況下，與RLD相比，仿制組合產品的用戶界面設計可能存在差異，但不排除根據ANDA批準仿制組合產品。擬議的仿制組合產品與其RLD之間器械和說明書的任何差異，都應充分分析，科學證明，否則不排除根據ANDA批準［5］。擬議的仿制組合產品與其RLD之間的差異，對ANDA產品可批準性的影響程度，將根據具體情況評價［6］。在存在差異的某些情況下，與仿制組合產品的用戶界面相關的某些附加信息和（或）數據，可能適用于支持在ANDA中批準擬議的仿制組合產品。這類附加信息和（或）數據旨在，確認擬議的仿制組合產品在器械和說明書上的差異是可接受的，并且擬議的仿制組合產品，可以完全預期在說明書規定的條件下，仿制組合產品將產生與RLD相同的臨床療效和安全性，從而替代RLD。

 

3.13 橙皮書中的“特殊情況”是什么？

 

橙皮書前言第1.8 節“某些特殊情況的描述”除其他外，確定了“特殊情況”，其中對橙皮書中2 個或3 個字符治療等效性代碼之外的等效情況更全面的解釋，可能有助于醫療專業人員和其他相關方。

 

 

3.14 利益相關方如何評論或質疑治療等效性評價？

 

希望對治療等效性評價評論或質疑的利害關系方，可以根據《美國聯邦法規》第21 卷第10.25（a）和10.30 項，提交公民申請書，或者，一般來說，如果相關公民申請書已經提交，利害關系方可以向該公民申請書的卷宗提交評論。

 

四結語

 

FDA“治療等效性評價供企業用指導原則”對中國有下列兩點啟示。

 

4.1 我國應加強仿制藥的治療等效性評價

 

FDA“治療等效性評價供企業用指導原則”指出，治療等效性為：“FDA確定的經批準藥品是已證明生物等效性的藥學等效物，在說明書規定的條件下給與患者時，預期具有相同的臨床療效和安全性。”。該指導原則還指出，說明書在治療等效性評價中起關鍵作用。FDA評價說明書，以確定藥品在說明書規定的使用條件下，是否具有相同的臨床療效和安全性。因此，說明書不同的藥學等效產品，可能不被視為在治療上彼此等效。如果根據FDA收到或獲悉的數據或信息，FDA確定有必要修訂特定藥品的治療等效性評價，則FDA可以對其修訂。

我國近幾年的化學仿制藥質量和療效一致性評價工作取得了顯著的成效，但是對仿制藥與RLD治療等效性評價還有不足之處［7］。譬如，目前我國還沒有與FDA“治療等效性評價”相似的指導原則，規范仿制藥的治療等效性評價；仿制藥說明書的安全性信息滯后于RLD［8］；說明書信息庫已有相當長的一段時間沒有發布新批準的說明書［9］。相信這方面將會得到足夠重視，不久會有改進，特別是會加強對藥品說明書臨床療效和安全性相同的評價。

 

4.2 建議我國建立治療等效性編碼系統

 

FDA 為醫生、藥師和公眾便于在“經過治療等效性評價批準的藥品”（“橙皮書”）中迅速找到治療等效性仿制藥，建立了完整的治療等效性編碼系統。FDA“治療等效性評價”指導原則介紹了該編碼系統代碼的構成和含義。一般代碼由2 個字母構成。第1 個字母A表明為治療等效的產品。如果已有充分證據解決了實際或潛在的生物等效性問題，則賦予第2 個代碼B，即代碼為AB。如果不存在已知或可疑的生物等效性問題，則第2 個字母用于識別劑型，如用代碼AA的第2 個字母A，識別傳統劑型的產品。第1 個字母B，為治療不等效的產品。第2 個字母要么區分劑型，要么提供有關產品不被視為治療等效的進一步的一般信息。

我國早在2017 年就已經有了“治療等效性評價代碼”初步方案［10］，但5 年后的今天尚未完善、實施。期待符合我國國情的“治療等效性評價代碼”早日落到實處。