甲苯咪唑是一種廣譜的驅蟲藥，對蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲和鞭蟲感染的治愈率很高。甲苯咪唑因其活性廣泛，高效及方便服用而廣泛應用，被WHO作為抗腸內蠕蟲感染列入基本藥物目錄。

該藥物不溶于水，其同質多晶的研究顯示3種晶型（A、B、C）溶解性和治療的差異。溶解度試驗結果顯示，在未加表面活性劑的情況下，溶解度由小到大依次為A、B、C晶型。

晶型C因其充分溶解保證最佳生物利用度且沒有與晶型B相關的毒性表現而成為制藥首選，且一系列的藥理研究表明，若要達到預期的藥理活性，晶型A的含量不能超過30%，為達到更好的臨床療效，應控制并監測市場上療效各異的甲苯咪唑片中的晶型形態。

國內對化學藥的晶型影響制劑的研發及穩定性的研究日益增多。紅外光譜法是以紅外區域電磁波連續光譜為輻射源照射樣品，記錄樣品吸收曲線的一種光學法，是有機化合物分析中廣泛應用的方法。紅外光譜法對被測樣品純度要求較高，一般不低于90%~95%。

在各國藥典中，大多數藥物原料藥的鑒別均采用了紅外光譜法，制劑由于輔料的干擾，紅外鑒別應用較少。但是USP和BP中不僅原料藥廣泛采用紅外光譜法鑒別，制劑也較多采用紅外光譜法進行鑒別。

《中華人民共和國藥典》2010年版二部將紅外光譜法列為制劑鑒別項的品種僅為73個，約占紅外光譜法鑒別總數的11%。

而英美藥典制劑采用紅外光譜法鑒別的品種數在用該法鑒別總數中在2009年之前所占百分比已高達30%左右。藥物制劑采用紅外光譜鑒別有專屬性強的優點，應更多地開發紅外光譜在藥物制劑鑒別中的應用，加快我國藥品標準國際化進程，提高藥品標準。

因制劑過程中加入的各種輔料對制劑中活性藥用成分晶型的測定存在不同程度的干擾。

差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetry，DSC）不能用于區分制劑中活性藥用成分晶型，因為輔料存在熱學事件重疊的干擾，導致曲線復雜難以分析；

X射線粉末衍射（X-raypowderdiffraction，XRPD）因輔料的干擾，無法完全識別各晶型的特征峰；

傅立葉變換紅外光譜（Fouriertransforminfraredspectrum，FTIR）直接壓片法亦受輔料特別是蔗糖、糖精鈉的影響，紅外光譜難以辨析；

曾嘗試使用多種有機溶劑提取制劑甲苯咪唑，測定其紅外光譜均為混合晶型，主要原因在于甲苯咪唑溶解后破壞了原來的晶格結構，故使用有機溶劑提取甲苯咪唑并測定紅外光譜的方法亦無法真實反映制劑中活性藥用成分的晶型形態。

本文通過摸索和分析，利用原輔料溶解度的差異，克服輔料干擾及抑制晶型轉化，首次建立了科學、簡單的前處理方法——分次水洗并減壓干燥，采用紅外分光光度法，鑒別甲苯咪唑片/咀嚼片中活性藥用成分的晶型，并結合溶出度測定法對國內外的甲苯咪唑片進行驗證。

建立簡單易行的方法監測國內外市場上療效各異的甲苯咪唑片/咀嚼片所投原料的晶型形態，彌補現行檢驗的不足。

1 試藥與儀器

1.1　試藥　

甲苯咪唑原料及片劑/咀嚼片（規格100mg·片 －1）來自WHO和2016年國家抽驗評價收集到的樣品，其中原料A晶型與C晶型均來自國內的1家原料生產公司，甲苯咪唑片/咀嚼片來自6個制劑廠家，其中國內3家，批號GN001、GN002、GN003，國外3家，批號GW001、GW002、GW003。

1.2　儀器

ThermoNicoletAVatar360紅外分光光度計，溴化鉀壓片法測定，掃描范圍為4000~400cm －1。Waterse2695高效液相色譜系統。天津天大天發RC8MD溶出試驗儀。

2 方法與結果

2.1　紅外光譜

根據文獻嘗試直接壓片，發現國外的樣品輔料干擾不明顯，國內的2家企業存在嚴重的輔料干擾，見圖1；

利用甲苯咪唑不溶于水，與極性輔料的溶解度差異，將供試品研細后分2次各加水50mL攪拌均勻，濾過，取濾渣25℃減壓干燥1夜，溴化鉀壓片，進行紅外掃描，基本可消除水溶性輔料（蔗糖，糖精鈉、色素等）的干擾，在甲苯咪唑3種晶型的特征吸收所在4000~1000cm －1波數范圍內，與標準圖譜差別不大，能夠明確區分甲苯咪唑的晶型，反映出企業采用的原料晶型及制劑過程中是否發生轉晶的現象。

結果國內3家生產企業均為晶型C投料，而國外有2家為A型投料，1家為晶型C投料。典型紅外圖譜見圖2。甲苯咪唑3種晶型的典型紅外吸收峰（-NH及-C=O）波數列表見表1。

2.2　結果驗證

有文獻證實甲苯咪唑在高溫高濕條件下會發生晶型轉變的現象，但條件相當苛刻，將甲苯咪唑的晶型C與水制成混懸液，在100℃下放置5h，轉成晶型A的比例未超過1%。

通過試驗驗證，甲苯咪唑晶型A、C原料同法處理之后，溴化鉀壓片，與直接壓片的結果無明顯差異，見圖3。

說明水洗減壓干燥的前處理過程未發生轉晶。本法既可去除部分輔料干擾，又能保證晶型不轉化，達到簡單有效鑒別制劑中活性藥用成分晶型的目的。

2.3　溶出度驗證

文獻報道甲苯咪唑3種晶型在0.1mol· L－1的鹽酸溶液中的溶出量分別為晶型A20%（120min）、晶型B37%（120min）、晶型C70%（120min），因此在美國藥典溶出度試驗的基礎上去除了其溶出介質中的十二烷基硫酸鈉，僅用0.1mol· L－1的鹽酸溶液作為溶出介質以區分甲苯咪唑片中的活性藥用成分晶型。

因《中華人民共和國藥典》2015年版對咀嚼片沒有進行溶出度試驗的要求，選取國內外共3家企業規格均為100mg的甲苯咪唑片進行試驗，比較其在0.1mol· L－1的鹽酸溶液中的溶出曲線，結果見表2和圖4。

國內的甲苯咪唑片能基本溶出（120min），國外1家企業的甲苯咪唑片溶出75%（120min），而另外一家的甲苯咪唑片溶出量少于25%（120min），與3家企業的紅外晶型鑒別的結果相吻合，說明0.1mol· L－1鹽酸溶液對甲苯咪唑片溶出度有一定區分力，可以反映制劑在處方工藝和晶型方面的差異。

3　討論與結論

本文通過摸索分析，克服輔料干擾,抑制晶型轉化，建立了科學簡便的前處理方法，采用快捷，具選擇性的紅外分光光度法鑒別甲苯咪唑制劑中活性藥用成分的晶型，順應國際標準的導向趨勢，亦可滿足快速檢驗的需求，已為2017年版《國際藥典》所收載；

并驗證了未添加表面活性劑的溶出介質用于區分甲苯咪唑片中活性藥用成分晶型的差異性，二者結合，相輔相成，為監控國內外市場上療效各異的甲苯咪唑片/咀嚼片中活性藥用成分的晶型提供簡便易行的方法。