污染控制策略，是在歐盟GMP附錄1的2020年征求意見稿中提出的。

 

1.  污染控制策略是什么東西？

 

污染控制策略的定義，在指南中規定是：

 

污染控制策略（CCS) - 為確保工藝性能和產品質量，從對現行產品和工藝的理解上所計劃的一套對微生物、熱源和微粒的控制。包括與原料藥、輔料、藥品和組分、設施和設備操作條件、過程控制、成品質量標準相關的參數和屬性，及相關的監控的方法及頻次。

 

在指南正文有36處提到CCS，分別是：

 

 

2.  CCS文件的性質和地位

 

CCS屬于主文件類型，需要定期審核、評價和更新。它是一些SOP、驗證、確認文件的基礎，而這些文件的更新、數據的趨勢等，又會反過來影響CCS的內容。

 

CCS的內容非常龐大，所以，可以考慮為多個文件的組合。可以先建立一個全面的、總體的CCS要求，再按各生產線來編寫各個CCS文件。類似于有一個驗證主文件VMP，再有不同過程的、不同車間的、各種不同類型的驗證方案和報告。

 

因為一個車間的廠房設施、設備、人員方面基本一致，所生產的多個產品的工藝過程及控制也基本類似。所以，可以按生產車間或某個產品來建立單個的CCS文件。比如：

 

*** 車間污染控制策略

 

*** 車間***產品污染控制策略   

 

不過，有兩點需要注意：

 

同一車間如果生產不同的產品，即使把不同的產品分別放在不同的CCS文件中，在每個產品的CCS中，也要分析和評估其它共線產品的干預操作等對本產品的污染控制的影響。

 

CCS特指對三類污染的控制：微生物、微粒、熱源。活性物質殘留的污染控制，并不在CCS的范圍內。但是，去除活性物質殘留的清潔方法，可能同時也在去除微粒、微生物、熱源。這些需要在CCS中考慮。

 

3. CCS的內容框架

 

參考指南第2.5節，污染控制策略CCS中要考慮的方面包括但不限于：

 

 

再根據CCS的定義，一個完整的CCS文件的內容框架，我們建議包括以下五部分：

 

 基本信息

 

風險評估

 

控制策略

 

效果評價

 

相關文件

 

4. 基本信息

 

前面我們建議每個無菌車間編寫一套CCS。因為即使是共線生產，在這個車間里，廠房、設備、公用系統、人員等的基本情況，都是基本類似的。

 

基本信息這個模塊，是后面風險評估的基礎。在這個部分，我們需要描述的是：我們所建立的這個CCS，是對于哪個車間生產線來建立的，基本的情況如何。可以考慮按以下模塊來描述，但要注意的是：每個模塊描述中，不需要全部詳細地描述，只需要寫重點及結論。可以用清單的形式將所描述的內容與其它相關的文件鏈接。描述的重點基于對硬件和軟件的了解和對工藝過程的認知，尤其是對潛在風險的思考。

 

車間基本情況：描述車間布局，潔凈級別及區域分布，人流與物流、監控與報警系統（如：壓差在線監控與報警）、廠房的相關驗證/確認情況。

 

設備基本情況：車間關鍵設備清單及流程（從哪到哪是密閉系統，哪到哪是產品/物料敞開區域、滅菌設備的基本情況及監控、滅菌后部件的傳遞方式和渠道，密閉系統的完整性控制、除菌過濾系統的情況等）。

 

產品基本情況：在這個車間生產哪些產品？基本的工藝路線是怎樣的？關鍵工藝控制點是什么（指與工藝中污染相關的控制點，比如：除菌過濾前的生物負載、除菌過濾器的完整性、包材滅菌條件、分裝過程的環境條件控制、包裝密封性控制等）。注意：如果共線生產的多個品種的工藝過程有差異，要描述出來，以便確定在后續的風險評估中是分線來做還是按最差狀況來進行評估。

 

人員情況：分幾班？每班的最長工作時間？對人員資質的要求，人員操作的日常監控、關鍵區域的人員管理（比如，最多幾個人？是否需要頻繁出入？出入過程的更衣和消毒、監控等）等。

 

公用系統情況：HVAC的設置與報警、確認與監控，空氣過濾器的情況，除菌過濾系統的情況，相關的水系統與產品工藝用水的情況、真空系統、氮氣或空氣系統等。所有相關的公用系統的基本情況描述。

 

原料及過程控制：原料（包括包材）中控制了哪些與污染相關的項目（比如，極易滋生微生物的原料，在潔凈條件下密閉出料，并在原料放行時和投料時進行生物負載的檢測，包材在滅菌前使用純化水和注射用水如何清洗以降低微生物、微粒和熱源的負載到什么程度）。

 

產品包裝和密封：重點是包裝過程的描述和對密封性的檢查確認方法，以便分析存在的風險。

 

供應商情況：這里指使用外購的滅菌部件所涉及的供應商，比如外購已滅菌的包材、外購已滅菌的消毒劑。列出來有哪些部件，這些供應商如何管理，如何認可他們提供的東西（供應商審計？供應商提供的工藝過程參數證明和檢驗報告書？入廠抽檢？。。。）

 

委外情況：如果有滅菌或清潔的過程是委外的，甚至包括環境清潔，相關的基本情況。

 

工藝過程：這個建議和產品的基本情況合并在一起寫。單獨寫也可以。

 

工藝驗證：不需要寫詳細的工藝驗證，更關注的是無菌工藝模擬驗證，以及工藝驗證過程中與微粒、微生物、熱源控制相關的參數的驗證情況。

 

預防性維護：描述哪些設備、設施要在潔凈區內進行預防性維護，多長時間進行一次，如果進行維護是否會破壞環境的潔凈度，如何進行后續的處理等。如果有非計劃性的臨時維護，通常會有哪些可能對產品造成微粒、微生物、熱源風險的？

 

清潔消毒：環境、關鍵區域、設備、人員清潔消毒的基本情況。這個部分也可以分別在廠房設施、設備、人員、公用系統的基本情況中做描述。

 

監控系統：目前建立了哪些監控系統，這些系統監控的參數、數據的取得、報警的處理等是怎樣的情況。注意，工藝參數的自動監控（比如結晶溫度）不需要在這里描述，除非探頭造成了潛在的污染（不易清洗、滅菌后有殘液）。

 

趨勢：建立了對哪些系統的趨勢分析（僅指與微生物、微粒、熱源相關的控制系統），情況如何？在趨勢中發生的偏差及根源調查和處理情況、CAPA情況等。趨勢基本情況也是【效果評價】框架下需要進行匯總回顧的內容。

 

其它。

 

5.  風險評估 

 

有了【基本信息】后，我們就可以進行風險評估了。

 

風險評估可以使用公司規定的的風險評估工具，或結合使用多種工具。比如：魚骨圖+FMEA。

 

魚骨圖的大骨頭是污染（微生物、微粒、熱源），側骨上是上面列的這些方面，更細的魚刺，根據自己公司的情況，盡可能考慮得更全面些。相關的風險考慮點，也可以參考指南相關章節。

 

關于內毒素污染及去除的一些細節，我們在前幾天推送的FDA的無菌原料藥檢查指南中做了相對比較詳細的描述和分析，可以回看：成分中內毒素的去除：FDA無菌原料藥制造商檢查指南-1

 

關于魚骨圖分析法的案例，也可以看：用魚骨圖分析溶劑回收使用的風險

 

完成魚骨圖以后，使用FMEA（或其它工具），制訂每個潛在的風險/錯誤發生的可能性、重要性、被發現的可能性三個要素的評分標準及認可標準，對每根魚刺的這三個方面進行評估。風險值大于認可標準的，應建立控制策略。

 

關于風險評估的思路與案例，可參考：藥品中亞硝胺雜質風險評估；

 

6. 控制策略

 

將風險評估里確定的所有控制策略匯總在一起，就形成了CCS的控制策略部分。

 

要注意的是：

 

1）每一項控制策略，都來自于【風險評估】，而該風險的評估，又是根據【基本信息】中提供的信息所做的魚骨圖。當魚變了，魚骨就變了，魚刺也會相應變化，控制策略可能就需要更新了。

 

2）每一項控制策略，都要有相應的文件數據支持，如果文件和數據還沒有建立，要有責任人和完成時限。

 

3）控制策略要有合理的認可標準。對這個標準的合理性要有書面的判定，然后，根據后續效果評價的結果，必要時調整認可標準。

 

也就是說：控制策略基于風險評估，落地于實施的文件和數據。

 

7. 效果評價

 

在CCS文件的這個模塊中，規定對策略中的哪些數據進行趨勢分析或評價，誰來負責這個評價，多長時間評價一次，評價的認可標準是怎樣的。以及：當實施了這些控制策略以后，根據得到的數據或結果，風險評估部分的這個相應的風險，它的風險值在控制后達到了多少？是否達到了認可的程度？如果仍然不能認可，應進行調查，并返回修訂控制策略。（調查要注意全面性，也就是：可能影響的來源、可能受影響的程度和范圍、相關的控制。關于全面調查的案例，如參考：全面調查與外來異物控制，從Toyobo警告信說起）

 

效果評價的所有內容不需要全部放在CCS文件里。在CCS文件里規定評價的內容、頻次、責任人或部門、出現不良趨勢時的處理程序即可。此外，還要匯總上一評價階段的相關評價結果，以及對應的文件/報告/記錄的編號。

 

效果評價認可，則定期再評價；

 

效果評價不認可，重新評估并更新控制策略，再評價；

 

相關的部分發生變更時，更新評估、控制策略、效果評價的相應內容。

 

8. 相關文件

 

【相關文件】這個部分，是一些文件的清單。它包括以下幾個模塊的相關文件：

 

1）支持基本信息的相關文件清單

 

2）支持控制策略的相關文件清單

 

3）支持效果評價的相關文件清單

 

4）其它

 

把文件列成上述幾個部分的清單即可。

 

另外，在CCS中還要強調：當哪些相關基本信息發生變更時，應重新評估、更新控制策略，并更新評價內容。這個強調，可以放在CCS文件的任何一個部分，建議放在最后或者在【基本信息】這個模塊的部分。CCS是一個永遠動態、定期更新的文件。

 

9. 寫在最后

 

1）每個企業的情況都不相同，因此，風險評估、控制策略、效果評價這幾個模塊，沒辦法詳細地講解，只能根據自己的情況去思考和編寫。記住它們之間的相互關聯性，這會使得你的文件和你的思路都更加有邏輯。

 

2）CCS文件不可能一次就寫出最好（其它文件也一樣），先按這個思路去思考、做出來，然后在實施的過程中，根據認知的提升、對風險的思考的提升、對積累的數據的分析，不斷地更新文件，達到更好。你得到的不是一個更好的CCS文件，而是一個更好、又更好的質量保證狀態。

 

3）這里有一個小Tip：先做魚骨圖。在往魚骨圖上添肉加刺時，對相關部分的基本信息進行梳理，做風險評估。這樣，你會加深對【基本信息】的了解，對【潛在風險點】的認知，然后建立了相應的【控制策略】。做完【風險評估】和【控制策略】以后，再寫【效果評價】（評價現有數據，規定定期再評價的相關要求）。然后再回頭寫【基本信息】，最后寫【相關文件】。