1.前言

蛋白多肽、抗體以及核酸類藥物等都屬于生物技術(shù)藥物（Biotech drugs），近年來蛋白多肽類藥物應(yīng)用愈加廣泛[1]。蛋白多肽類藥物與小分子藥物相比，優(yōu)勢在于蛋白多肽藥物特異性更強(qiáng)，副作用更小，因?yàn)闊o論是經(jīng)過生物工程設(shè)計還是化學(xué)合成的，它們的組成和代謝通常都與內(nèi)源蛋白質(zhì)相同或相似[2]。而且，此類藥物與靶標(biāo)結(jié)合的特異性更強(qiáng)，這就意味著與非靶標(biāo)結(jié)合率極低甚至不結(jié)合[3]。目前小分子藥物研發(fā)已經(jīng)到了瓶頸期、某些特定疾病小分子藥物已不能達(dá)到治療目的，挖掘生物技術(shù)藥物的潛力變得尤為關(guān)鍵。蛋白多肽類藥物膜通透性差且對酶極為敏感，所以這類藥物一直以來在臨床上都以注射給藥為主，但是注射劑生產(chǎn)成本高，注射途徑使用不便、費(fèi)用高、長期用藥增加患者的精神負(fù)擔(dān)，極大的降低患者依從性，有些藥物也會出現(xiàn)副作用[4]。然而，有報道稱，此類藥物的副作用通常是由于注射部位的劑量較大造成的，通常為局部不良反應(yīng)。例如，采用貝伐珠單抗（Bevacizumab）治療年齡相關(guān)性黃斑病變需要頻繁進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射，易于誘發(fā)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜出血和脫離等并發(fā)癥[5]?；诖?，藥學(xué)工作者一直致力于尋找患者更易于接受、毒副作用更小的新型蛋白多肽類藥物的非注射給藥途徑，包括肺部、鼻腔、口腔、眼內(nèi)、透皮、直腸和口服給藥等。

每種非侵入性給藥方式都有其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，但是多種給藥途徑相比較而言，口服給藥最方便，特別適合于長期用藥的患者，口服蛋白多肽一直是制劑開發(fā)的熱點(diǎn)研究方向。蛋白多肽類藥物的口服吸收需要克服強(qiáng)酸環(huán)境、水解酶、腸黏膜屏障[6-7]、首過效應(yīng)等諸多不利因素[8]，如圖 1 所示[9]，目前研究大都著重解決蛋白質(zhì)體內(nèi)穩(wěn)定性和吸收困難的問題。Agyei 等[10]較詳細(xì)的剖析了制劑開發(fā)的驅(qū)動力與限制因素，詳見表 1。

從表中可以看出，開發(fā)蛋白多肽類藥物的口服劑型存在重重困難，但科研人員長期以來的不懈努力獲得了幾種解決辦法[11-12]，包括化學(xué)修飾、添加吸收促進(jìn)劑以及應(yīng)用微粒給藥系統(tǒng)等。隨著美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）對蛋白制劑批準(zhǔn)率的提高，用于治療人類疾病的蛋白質(zhì)產(chǎn)品的開發(fā)速度穩(wěn)步增長，目前已有多種生物技術(shù)藥物上市[13]，如：口服干擾素、艾塞那肽、胰島素等。蛋白制劑的開發(fā)，科研工作者關(guān)注生物利用度、靶向性、體內(nèi)穩(wěn)定性以及毒副作用等的同時，因其半衰期短，也需注意長效制劑的應(yīng)用，防止藥物出現(xiàn)波峰波谷現(xiàn)象，影響療效。

2.蛋白多肽類藥物制劑開發(fā)策略

對于蛋白多肽類藥物的開發(fā)，有學(xué)者指出：在藥物設(shè)計上可能不像其他小分子藥物一樣遵循里賓斯基無規(guī)則[14]，并不像人們想象的那樣線狀多肽一定優(yōu)于環(huán)狀多肽。從結(jié)構(gòu)的角度來看，多樣性是肽類藥物的一個特性，因此，這些化合物的大小和復(fù)雜程度不應(yīng)影響它們獲得臨床試驗(yàn)和進(jìn)入市場的機(jī)會。同時，有一項統(tǒng)計顯示[15]：從 2012 年到 2016 年，美國 FDA 批準(zhǔn)的多肽類藥物中，口服給藥途徑占有不小比例，見圖 2?；诖耍覀冎饕芯康鞍锥嚯念愃幬镌诳诜o藥途徑上的改進(jìn)和應(yīng)用。

2.1 蛋白結(jié)構(gòu)保護(hù)

為了提高蛋白質(zhì)的體內(nèi)穩(wěn)定性，研究者們對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，常見的方法有[16]：氨基酸替換、環(huán)化、PEG 化等。例如，牛源無基質(zhì)血紅蛋白（Hb）是用于載氧血液代用品的理想材料，PEG 修飾使得 Hb 的分子量增大，既有效延長在血管內(nèi)滯留時間，又可降低腎臟消除速率[17]?；瘜W(xué)操作對小分子藥物很有效，但是對于分子量較大的蛋白多肽來說，特定結(jié)構(gòu)對生物活性很重要，修飾往往不能達(dá)到預(yù)期的效果[18]。蛋白酶抑制劑既可以保證蛋白多肽原有結(jié)構(gòu)，又可以使蛋白免遭酶破壞。蛋白酶抑制劑的應(yīng)用取決于靶點(diǎn)的位置和細(xì)胞分布，如抑肽酶，是胰蛋白酶的一種，主要作用是可逆性抑制體內(nèi)胰蛋白酶，可用于增強(qiáng)口服胰島素微球的生物利用度[19]。然而，使用蛋白酶抑制劑可能會導(dǎo)致細(xì)胞酶活性喪失或過度激活，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如食物消化不良和胰腺肥大或增生[20]，因此，在選擇蛋白酶抑制劑時需要謹(jǐn)慎。

2.2 添加口服藥物吸收促進(jìn)劑

吸收促進(jìn)劑是能可逆地、特異性或非特異性地顯著增強(qiáng)胃腸道吸收，進(jìn)而起到提高血藥濃度和生物利用度作用的一些制劑材料[24]。這些物質(zhì)可以不同程度地與上皮細(xì)胞膜脂或蛋白質(zhì)相互作用，開放或破壞緊密連接的完整性，降低粘液粘度，或增加膜流動性。優(yōu)良的吸收促進(jìn)劑應(yīng)取決于以下條件是否合適：作用的時間、滲透增強(qiáng)的程度、無毒性。幾類公認(rèn)的化合物（螯合劑、表面活性劑、膽鹽、脂肪酸及其鹽類）是優(yōu)良的吸收促進(jìn)劑，每類化合物都有其作用機(jī)制，如表 2[25]。

傳統(tǒng)的促進(jìn)劑主要是表面活性劑類，許多化合物具有潛在的吸收促進(jìn)作用，但是毒性較大，導(dǎo)致胃腸道粘膜顯著的、不可逆的損害[26]。近年來，卡波姆、殼聚糖及其衍生物成為研究的新熱點(diǎn)。殼聚糖、卡波姆等本身無毒性，其生物黏附性及促吸收作用廣泛應(yīng)用于口服蛋白多肽類藥物吸收的研究，其中殼聚糖及其衍生物的效果優(yōu)于卡波姆?？ú芬?yàn)閿y帶大量羧基可在腸道內(nèi)釋放質(zhì)子，一定程度上抑制蛋白酶活性；也有學(xué)者指出，卡波姆可以絡(luò)合鈣離子，提高細(xì)胞通透性，促進(jìn)蛋白多肽類藥物的吸收[27]。殼聚糖具有打開小腸上皮細(xì)胞間緊密連接的功能，使大分子藥物更易越過上皮組織、增加藥物在小腸內(nèi)的吸收，同時腸內(nèi)的其他物質(zhì)也會趁著打開的通道進(jìn)入體內(nèi)。如果長期使用，不得不考慮毒副作用。據(jù)此有研究表明，羧化殼聚糖可以降低毒性，尹麗芳等[28]制備了牛血清白蛋白-羧化殼聚糖納米粒，通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：相比于牛血清白蛋白-殼聚糖納米粒，使用羧化殼聚糖的納米粒，吸收更好，毒性更低。

2.3 微粒給藥系統(tǒng)

微粒給藥系統(tǒng)包括微球、微乳、納米粒等，在此并不特指某一種，粒徑為 1～250 μm 的粒子稱為微球，粒徑在 0.1～1 μm 的粒子稱為亞微粒，10～100 nm 的粒子稱為納米粒[29]。將蛋白多肽類藥物裝載于微粒載體上，一方面可以保護(hù)蛋白，防止胃腸道的強(qiáng)酸性環(huán)境和消化酶對藥物的破壞，另一方面可以利用載體材料達(dá)到長效釋藥或靶向治療的目的[30-31]。通常，微米級別的粒子易被淋巴結(jié)攝取。因此口服微球可以靶向到胃腸道的淋巴結(jié)，繼而跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收進(jìn)入體循環(huán)，而且利用特殊載體材料能制備生物黏附功能性微球，有效提高蛋白多肽類藥物的生物利用度。

在微粒給藥系統(tǒng)中，微粒的材料、表面特性、粒徑等多項因素對微粒存在影響[32-33]。所選材料應(yīng)該可以包裹藥物，保護(hù)其免受消化系統(tǒng)中酶的降解；納米粒的大小、形狀及其分布要符合要求；有較高的載藥量及包封率；藥物的釋放時間應(yīng)較好地足臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)；載體材料必須是無毒、可降解的。常用的納米載體材料可以分為兩大類[34]：①合成高分子材料，例如聚丙交脂、聚丙交酯乙交酯共聚物、聚己內(nèi)脂等。②天然高分子材料，包括明膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白類。材料本身對納米粒徑及釋藥速度有很大影響。天然高分子材料的降解比較快，釋藥速度也快。聚酯單獨(dú)或組合在蛋白質(zhì)輸送方面的應(yīng)用研究最為廣泛，與天然聚合物相反，合成聚合物可以實(shí)現(xiàn)在幾天到幾周的時間內(nèi)調(diào)控藥物釋放。

2.4 靶向給藥

人們已經(jīng)研究了許多方法來克服口服療法的局限性。在這些方法中，靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)計和開發(fā)是為了克服新發(fā)現(xiàn)的藥物和傳統(tǒng)劑型的缺點(diǎn)。通過口服途徑給藥, 靶向給藥系統(tǒng)（DDSS）通過提高藥物分子的口服生物利用度和降低藥物的最低有效濃度來減少與劑量相關(guān)的毒性，提高治療效果。

被動靶向是通過利用細(xì)胞的溫度、pH、異常血管或表面電荷等病理生理學(xué)特征來增加目標(biāo)部位的積聚來實(shí)現(xiàn)的[35]。然而，靶向的隨機(jī)性及其不足或非特異性嚴(yán)重限制了其應(yīng)用。而在主動靶向優(yōu)勢在于，特定的配體連接在藥物或者載體的表面，將整個系統(tǒng)引導(dǎo)到表達(dá)配體特異性生物標(biāo)志物的特定組織/位點(diǎn)?？贵w、維生素、葉酸以及多肽等都可以作為靶向給藥的配體[36]。配體與存在于靶部位表面的受體相互作用，從而導(dǎo)致遞送系統(tǒng)在靶部位積累，藥物既可以表面作用，也可以內(nèi)化[37]。其中維生素 B12 和葉酸（VB9）是研究最多的配體，維生素 B12 為水溶性維生素，口服后先與胃中的一種唾液酶（Haptocorrin）結(jié)合成復(fù)合物，在 Haptocorrin 保護(hù)下，維生素 B12 進(jìn)入小腸，維生素 B12 再與腸上皮細(xì)胞表面的內(nèi)在因子結(jié)合進(jìn)入體循環(huán)[38]。

各種吸收不良的藥物、蛋白質(zhì)和多肽(如胰島素)，以及其他分子，通過使用維生素 B12 作為靶向遞送的配體，大大提高了它們的口服生物利用度。維生素 B12 修飾的含有 4%（w/w）胰島素的葡聚糖納米粒，與非靶向納米粒相比，其生物利用度顯著提高（2.6 倍）[39]。值得注意的是，與其他維生素相比，維生素 B12 的吸收相對較慢，吸收部位有限（主要在回腸末端），因此維生素 B12 的應(yīng)用受到了影響[40]。葉酸與維生素 B12 相比，受體數(shù)量足夠多，并通過改善生物活性分子或囊泡系統(tǒng)的攝取和運(yùn)輸來加強(qiáng)吸收。據(jù)報道，各種吸收不良的藥物，如蛋白質(zhì)藥物（胰島素）、抗生素（萬古霉素）和抗癌藥物（多西紫杉醇和紫杉醇），通過特異性葉酸受體靶向已顯示出顯著的生物利用度[41]。

2.5 定位給藥系統(tǒng)

組成胃腸道上皮的細(xì)胞種類繁多，呈現(xiàn)不同的特性和受體，尤其是在小腸。其中有研究可以作為藥物吸收部位的細(xì)胞主要有：腸上皮細(xì)胞（Enterocyte）、杯狀細(xì)胞（Goblet cell）以及 M 細(xì)胞（M cell）等，如圖 3 所示。以胃腸道上皮為靶點(diǎn)的 DDSS 是口服給藥中最常用的給藥策略之一。這一策略在很大程度上被用來提高難溶性藥物或生物制品的生物利用度，或增加藥物遞送系統(tǒng)在靶部位的累積[42]。

2.5.1 杯狀細(xì)胞

杯狀細(xì)胞約占小腸細(xì)胞總數(shù)的 16%，負(fù)責(zé)粘蛋白的產(chǎn)生、儲存和持續(xù)釋放，粘蛋白是粘液層的主要組成部分。它們具有保護(hù)性屏障功能，因此極大地限制了治療藥物的吸收。盡管這種細(xì)胞系很豐富，但杯狀細(xì)胞很少被用作靶點(diǎn)，到目前為止，多肽 CSKSSDYQC（CSK）是唯一被證明可以作為口服給藥的配體[43]。

M 細(xì)胞是一種特殊的上皮細(xì)胞，是粘膜免疫系統(tǒng)的一部分，是微生物入侵的入口，參與特異性免疫和食物耐受性[44]。這些細(xì)胞主要存在于腸道相關(guān)淋巴組織的濾泡上皮，它們有運(yùn)輸顆粒物的能力，包括抗原、細(xì)菌和病毒[45]。此類細(xì)胞區(qū)域水解酶活性低，分泌粘液的杯狀細(xì)胞有限[46]，從而使得 M 細(xì)胞有效地攝取蛋白多肽藥物。雖然 M 細(xì)胞占腸道細(xì)胞不到 1% 的數(shù)量，由于其上述特性，這些細(xì)胞是口服藥物遞送極有希望的靶點(diǎn)。研究表明，特異性 M 細(xì)胞靶向可以彌補(bǔ)口服給藥中 M 細(xì)胞數(shù)量少的局限性[47]。有研究者制備了 CKS9（一種 M 細(xì)胞歸巢九肽）-水溶性殼聚糖-PLGA 微球，用于包裹豬痢疾桿菌的膜蛋白，口服后，微粒能夠提高系統(tǒng)的 IgG 抗體應(yīng)答[48]。

ATB 0,+ 是位于結(jié)腸的管腔表面的一種氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，已被作為口服給藥的靶點(diǎn)進(jìn)行了研究。在 Na + /Cl − 梯度的驅(qū)動下，ATB 0,+ 可以運(yùn)輸大多數(shù)中性和陽離子氨基酸[49]。但目前對于多肽藥物在此處的吸收研究較少。雖然結(jié)腸的表面積不適合吸收，但環(huán)境中幾乎沒有消化酶，藥物停留時間長。因此，結(jié)腸可能對多肽的吸收有一定的作用。時間控制型、包衣劑型或者其他類型的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，可以將制劑靶向輸送到結(jié)腸[1]。通過對肝素的研究，Muranishi 提出[50]，當(dāng)混合膠束用于促進(jìn)吸收時，結(jié)腸比小腸更有利。

2.6 其他

為了維持蛋白多肽藥物在體內(nèi)的活性和（或）保證生物利用度，除了使用以上方法，還可以考慮使用細(xì)胞穿透肽、新型輔料的應(yīng)用、腸溶包衣等手段。

3.口服蛋白制劑簡介

3.1 口服長效片劑

為延長蛋白藥物的體內(nèi)半衰期， 研究人員通常采用長效化手段[51]、PEG 修飾、綴合脂肪酸鏈、環(huán)化或氨基酸替代等策略，并已有多款藥物成功上市。除對蛋白質(zhì)及多肽進(jìn)行分子改造外，還可通過制劑學(xué)手段改善蛋白及多肽類藥物的吸收并使其長效化。在人體中，藥物通過小腸的時間可能非?？欤◤奈傅浇Y(jié)腸平均需要 3 小時），在十二指腸的停留時間可以限制在幾分鐘[52]。因此，蛋白多肽的吸收不良也可能歸因于吸收表面和藥物之間的接觸時間較短。

口服制劑實(shí)現(xiàn)長效緩釋作用，需要延長其在消化道中的停留時間并避免藥物被降解。VivekGupta 等[53]受透皮貼劑的啟發(fā)，設(shè)計了一種黏膜黏附片，其作用機(jī)制見圖 4。

首先制備含藥的腸黏附片，并在其一側(cè)用水不溶性材料進(jìn)行包衣，待其到達(dá)腸道內(nèi)，未包衣處的黏附層通過氫鍵等作用力與腸黏膜結(jié)合，而水不溶的包衣層對腸道中多種蛋白酶有物理隔離作用，可防止藥物降解。例如，采用卡波姆、羧甲基纖維素鈉物理混合物為腸黏附片基質(zhì)，在單側(cè)包裹乙基纖維素背襯層，可使鮭魚降鈣素的口服吸收顯著提高[54]。類似的結(jié)構(gòu)還被用來口服遞送胰島素和艾塞那肽[55]，均能有效增加藥物的口服生物利用度。

3.2 口服微粒

口服小粒徑、正電荷且具有粗糙表面的微粒更易于在胃腸道滯留和被腸道吸收[56]；而腸溶包衣顆粒則可有效避免胃酸破壞?；诖?，研究人員采用聚乙烯亞胺混合胰島素制備納米粒，并依次涂覆水溶性聚合物羥丙甲纖維素、混有崩解劑羧甲基淀粉鈉的聚甲基丙烯酸酯（Eudragit ® NE）和 Aqoat ® ，達(dá)作用時間 48 h 以上；此外，Zhao 等[57]采用 SiO2 作為胰島素的口服緩釋載體并在外包被腸溶材料，能夠在 27 h 內(nèi)有效控制血糖水平。有人[58]采用一步噴霧干燥技術(shù)制備 β-環(huán)糊精微粒，并通過在處方中加入腸溶性阻滯聚合物增加制品的穩(wěn)定性，用其作為口服胰島素載體。載藥微球的平均粒徑為（0.08～0.25）μm，體外釋放實(shí)驗(yàn)表明，胰島素在人工胃液中不釋放，在人工腸液中 8 h 可釋放 50%，可見該微球可以免受胃液破壞，在腸液中釋放較好。另外也有研究表明，生物利用度還與粒徑分散度有關(guān)，Panayiotis P[59 ]等制備了 RGD 多肽微乳（平均粒徑0.1～1 μm，分散度 0.2～0.6），其結(jié)果表明，生物利用度的提高與微乳成分有很強(qiáng)的相關(guān)性，而與粒徑并沒有明顯的關(guān)系。

胃腸道上皮細(xì)胞的絨毛結(jié)構(gòu)因表面積較大，為一些高分子材料黏附提供了足夠的著力點(diǎn)，因此可利用生物黏附性延長藥物在靶部位的停留時間[60]，而且制劑與黏膜絨毛緊密接觸能增加藥物的跨膜吸收速率[61]。常見的生物黏附性材料有卡波姆[62]、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等。殼聚糖及其衍生物兼?zhèn)漯つゐじ叫院痛偻缸饔?。利用生物黏附性材料制備口服微球，不失為一個提高蛋白藥物生物利用度的好辦法。在一項研究中，羧化殼聚糖接枝甲基丙烯酸甲酯納米粒已被開發(fā)用于口服胰島素[63]。該納米載體在較低的 pH（2.0）下相對于較高的 pH（6.8 和 7.4）表現(xiàn)出緩釋作用，具有良好的組織相容性和血液相容性。

聚合物微球已用于口服疫苗制劑。例如，霍亂弧菌全細(xì)胞口服 PLGA 微球疫苗，該微球含有來自霍亂弧菌的全細(xì)胞裂解物[64]。流行性乙型腦炎病毒疫苗也是通過將其裝載于可生物降解的PLGA 微球中來制備的[65]。

3.3 口腔給藥

為克服生物利用度低的問題，一種試圖完全避免胃腸道的給藥策略，研究者們試圖將藥物從口腔直接運(yùn)送到血液中。更多地了解口腔的解剖學(xué)和生理學(xué)有助于設(shè)計合理的給藥策略，口腔由幾個部分組成，主要包括唇、硬腭和軟腭、牙齦、舌以及舌下部位。藥物吸收途徑為從口腔內(nèi)靜脈進(jìn)入頸靜脈再進(jìn)入體循環(huán)[66]。頰粘膜和舌下粘膜常作為給藥部位，因?yàn)樗臐B透性比其他區(qū)域要高。頰粘膜和舌下粘膜具有非角化表面、非極性脂質(zhì)和細(xì)胞間脂質(zhì)的無定形組織，這種組織對多肽類藥物通過細(xì)胞旁途徑擴(kuò)散的阻力較小。舌下途徑主要用于輸送需快速起效的小分子藥物，如硝酸甘油。相比之下，口腔途徑具有較小的表面積和較低的滲透性，更適合于作用時間較長的蛋白多肽類藥物。通過口腔途徑給藥的主要挑戰(zhàn)是唾液及其相關(guān)代謝酶的活性，幾種藥物，包括胰島素、胰島素原、腦啡肽類似物、促甲狀腺激素釋放激素和降鈣素，在與動物口腔組織勻漿孵育時都會降解[67]。為了阻止酶降解，口腔途徑給藥可以向制劑中加入酶抑制劑，如膽鹽、抑肽酶等。生物粘附片、貼片、軟膏和粉末，已被用于蛋白多肽的口腔給藥[68]。在此，值得一提的是口腔膜同樣作為一種創(chuàng)新的、非侵入性的方式，以最大限度地順應(yīng)患者，特別是老年人、兒科或有吞咽并發(fā)癥的患者，提供生物活性蛋白或肽。長效口腔膜[69]可以減少給藥次數(shù)，以免患者因忘記時間而影響藥物療效。

4.總結(jié)與討論

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，目前此類制劑研究仍主要集中于植入劑和注射用微球的開發(fā)。為提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和生物利用度，科研人員采用不同技術(shù)手段，除了化學(xué)修飾以外，應(yīng)該更多的思考制劑學(xué)手段，以期為患者提供更多的治療方案。綜合考慮研發(fā)、生產(chǎn)成本、使用成本和患者依從性等眾多問題，口服蛋白多肽類藥物有一定的優(yōu)勢。但是又考慮到蛋白多肽適宜水環(huán)境，被制成固體制劑，也會面臨不小的難度?？诜鞍锥嚯念愃幬镄聞┬偷拈_發(fā)離不開新型藥物載體材料的研發(fā)，近年來越來越多的生物材料得以廣泛應(yīng)用，這也為蛋白多肽類藥物開發(fā)提供了可能。總之，蛋白及多肽類藥物的遞送具有重要臨床意義和廣闊的市場前景。

當(dāng)然，目前受眾多限制因素影響，口服蛋白多肽類藥物尚存在一些潛在問題。例如，目前大部分研究主要集中于如何提高蛋白多肽類藥物體內(nèi)穩(wěn)定性，對于此類藥物在體內(nèi)的釋放行為的研究相對較少；吸收促進(jìn)劑可以增加藥物的吸收，但是對蛋白質(zhì)沒有特異性，在促進(jìn)藥物吸收的同時，也可能促進(jìn)胃腸道毒素和消化酶進(jìn)入血液；黏膜黏附系統(tǒng)可以延長蛋白多肽藥物在胃腸道的滯留時間，但不能保證藥物的通透性，也不利于小腸粘膜的清潔；口腔給藥雖然能避免胃腸道，但是能成功應(yīng)用的藥物數(shù)量有限；對于患有胃潰瘍、胃腸炎的患者因胃腸道環(huán)境改變，此類藥物的效果值得考慮；實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的品種有限。

展望未來，伴隨著科研力量投入的不斷增多，相關(guān)研究理論日臻成熟，蛋白類藥物的開發(fā)技術(shù)也不斷進(jìn)步，這不僅能夠改善藥品的治療效果，也能優(yōu)化生產(chǎn)過程，提高蛋白類藥品的產(chǎn)量與質(zhì)量，解決產(chǎn)能不足導(dǎo)致價格居高不下和因技術(shù)不過關(guān)使得藥物質(zhì)量差的問題，為臨床上普及應(yīng)用創(chuàng)造良好的條件。