對(duì)于在研藥物而言，臨床側(cè)重于研究產(chǎn)品的安全性和有效性，藥學(xué)側(cè)重與研究產(chǎn)品的穩(wěn)定性和均一性。說到劑型，固體制劑比較關(guān)注原輔料的粉碎和混合，液體制劑則比較關(guān)注的是原輔料的分散和溶解。無論是固體的粉碎和混合，還是液體的分散和溶解，直接影響的是產(chǎn)品的穩(wěn)定和均一，故產(chǎn)品穩(wěn)定性研究至關(guān)重要，是藥物制劑研究的一個(gè)永恒話題。因此，本文重點(diǎn)對(duì)藥物穩(wěn)定性研究進(jìn)行介紹。

制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)是在溫度、濕度、光線、振搖、使用、時(shí)間等影響下，產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，主要包括影響因素穩(wěn)定性、加速穩(wěn)定性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、使用穩(wěn)定性。產(chǎn)品穩(wěn)定性的考察結(jié)果可為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用提供科學(xué)的依據(jù)，亦可為后期產(chǎn)品效期的制定提供參考和支持。

1、影響因素

在藥物研發(fā)階段，影響因素考察尤為重要。由于影響因素是在較為劇烈的條件下考察，短時(shí)間內(nèi)可區(qū)分出不同處方工藝間產(chǎn)品的穩(wěn)定性差異，從而節(jié)約研發(fā)時(shí)間，提高研發(fā)效率。同時(shí)可以為長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性的溫度、濕度選擇提供參考，亦可為后期產(chǎn)品雜質(zhì)研究和方法分析提供支持。

高溫、高濕、光照是影響因素的常用考察項(xiàng)。其中，高溫是最常用考察項(xiàng)，根據(jù)制劑特性，可選擇40℃和60℃。一般情況下，冷藏藥物選擇40℃；室溫貯存藥物選擇60℃，考察時(shí)間一般為5天、10天、30天，亦可根據(jù)個(gè)人情況使用7天、14天、30天。吸濕粉末或片劑等需考察濕度對(duì)產(chǎn)品影響，可選擇25℃/RH90%或25℃/RH75%，可兩個(gè)條件同時(shí)考察，一般考察時(shí)長(zhǎng)為5天和10天。需要注意的是液體制劑因是密封系統(tǒng)，可不考察濕度影響。

無論哪種劑型，光照考察不可避免。光照考察可分為日光燈、強(qiáng)光。日光燈光照強(qiáng)度為200-300lux，該考察項(xiàng)主要為大生產(chǎn)和臨床給藥光照時(shí)長(zhǎng)的制定提供依據(jù)和支持。強(qiáng)光光照強(qiáng)度為4500±500lux，該條件可為產(chǎn)品光照穩(wěn)定性和雜質(zhì)研究提供參考。考察時(shí)長(zhǎng)可選擇5天、10天、30天，亦可根據(jù)個(gè)人情況使用7天、14天、30天。

低溫循環(huán)、凍融循環(huán)、放置條件、振搖和氧化可根據(jù)制劑特性進(jìn)行選擇性考察。考慮到藥物使用或貯藏可能會(huì)出現(xiàn)超溫情況，一般冷藏藥物需考察低溫和凍融循環(huán)。考慮到包材影響，液體或凍干制劑一般需考察放置條件，例如，正置和倒置。考慮到振搖影響，對(duì)振搖不穩(wěn)定的藥物需考察振搖穩(wěn)定性，例如，蛋白藥物。影響因素常見考察項(xiàng)見圖1。

圖1 影響因素常見考察條件

2、加速穩(wěn)定性

加速穩(wěn)定性主要考察溫度和濕度對(duì)藥物的影響，其條件較影響因素要求低，比正常貯存條件要求高，目的是通過加速藥物的化學(xué)或理化變化，研究藥物制劑的穩(wěn)定性，以為產(chǎn)品處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝設(shè)計(jì)、產(chǎn)品運(yùn)輸、儲(chǔ)藏提供必要的數(shù)據(jù)和資料支持。開展加速穩(wěn)定性研究之前需根據(jù)不同制劑的性質(zhì)和特點(diǎn)進(jìn)行溫度和濕度條件選擇，常用制劑加速試驗(yàn)條件見表1。

一般對(duì)溫度不敏感的藥物制劑，實(shí)驗(yàn)條件：溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75%±5%的條件考察6個(gè)月。檢測(cè)點(diǎn)可選擇0M、1M、2M、3M、6M，亦可根據(jù)產(chǎn)品情況調(diào)整，只考察0M、3M、6M。

對(duì)溫度敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)需冷藏（2-8℃）貯存，此類藥物的加速試驗(yàn)條件：25℃±2℃，相對(duì)濕度60℃±5℃（液體制劑不要求濕度考察），考察時(shí)長(zhǎng)也為6M，考察時(shí)間點(diǎn)與上述相同。

乳劑、乳膏劑、軟膏劑、混懸劑、凝膠劑、軟膏劑、氣霧劑、栓劑、泡騰顆粒或泡騰片，加速條件宜采用溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度65%±5%的試驗(yàn)條件下進(jìn)行，考察時(shí)間及時(shí)間點(diǎn)與上述相同。

對(duì)于半透性容器包裝的藥物制劑，例如塑料安瓿瓶、低密度聚乙烯瓶、眼用制劑容器等，加速條件應(yīng)在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度25%±5%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。考察時(shí)間及時(shí)間點(diǎn)與上述相同。

3、長(zhǎng)期穩(wěn)定性

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在藥品實(shí)際貯存條件或接近藥品實(shí)際貯存條件下開展的，其目的是為制定藥品的有效期提供依據(jù)。與加速穩(wěn)定性研究相同，開展長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究之前也需根據(jù)不同制劑的性質(zhì)和特點(diǎn)進(jìn)行溫度和濕度條件選擇，常用制劑長(zhǎng)期試驗(yàn)條件見表2。

我國地域廣闊，南北方溫度、濕度存在差異，對(duì)溫度不敏感藥物，其長(zhǎng)期試驗(yàn)常用條件：溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度RH60%±10%；若在南方地區(qū)也可考慮使用溫度30℃±2℃，相對(duì)濕度RH65%±5%的條件開展。放置時(shí)長(zhǎng)應(yīng)至少12個(gè)月，每個(gè)3個(gè)月取樣檢測(cè)一次，故檢測(cè)點(diǎn)為0M、3M、6M、9M、12M，若12個(gè)月以后繼續(xù)考察，可增加18M、24M、36M檢測(cè)點(diǎn)。

對(duì)溫度敏感的藥物，需注意其長(zhǎng)期試驗(yàn)條件的選擇。擬定冷藏貯存的藥物可在溫度5℃±3℃條件下考察；擬定冷凍貯藏的藥物可在-25℃±5℃條件下考察。

對(duì)于半透性容器包裝的藥物制劑，長(zhǎng)期條件應(yīng)在溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度40%±5%或溫度30℃±2℃、相對(duì)濕度35%±5%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。考察時(shí)間及時(shí)間點(diǎn)與上述相同。

4、運(yùn)輸穩(wěn)定性

任何藥物制劑出廠后都會(huì)面臨運(yùn)輸?shù)膯栴}，故藥物制劑應(yīng)開展運(yùn)輸穩(wěn)定性研究。在前期研究中可使用振搖條件模擬運(yùn)輸考察產(chǎn)品穩(wěn)定性，以提前了解產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中搬運(yùn)、震動(dòng)、搖晃是否穩(wěn)定，可為后續(xù)產(chǎn)品運(yùn)輸穩(wěn)定性研究提供參考。隨著上市時(shí)間的臨近，需根據(jù)產(chǎn)品市場(chǎng)情況進(jìn)行運(yùn)輸距離、震動(dòng)幅度和頻率開展真實(shí)運(yùn)輸穩(wěn)定性考察，若是冷藏藥品還需考察脫冷鏈等偏溫問題對(duì)藥物制劑的影響。

5、使用穩(wěn)定性

影響因素、長(zhǎng)期、加速試驗(yàn)考察的均在藥物未開封或未使用的狀態(tài)下進(jìn)行的研究，無法了解藥物使用過程產(chǎn)品穩(wěn)定性情況，故需開展使用穩(wěn)定性研究。對(duì)于無菌凍干粉末，需考察藥物復(fù)溶時(shí)間、配伍穩(wěn)定性、使用時(shí)長(zhǎng)，若給藥時(shí)間超過4h，還需對(duì)產(chǎn)品微生物情況進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于胰島素等多劑量產(chǎn)品，需根據(jù)臨床使用時(shí)間和穿刺次數(shù)開展使用穩(wěn)定性研究，需保證使用期間，各項(xiàng)理化、有關(guān)物質(zhì)、微生物等指標(biāo)均符合要求。

6、總結(jié)

穩(wěn)定性研究貫穿于產(chǎn)品的全生命周期，為藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸、使用和效期的制定提供了有效的數(shù)據(jù)支持和科學(xué)的依據(jù)，對(duì)藥物的安全性和有效性有著至關(guān)重要的影響。因此，在開展穩(wěn)定性研究時(shí)，需要對(duì)擬定的考察條件進(jìn)行仔細(xì)推敲，保證選用的考察條件具有代表性。只有條件具有代表性，數(shù)據(jù)才會(huì)有代表性，才能夠?yàn)槲覀兊漠a(chǎn)品的安全性、有效性、穩(wěn)定性提供科學(xué)的依據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.

[2] 生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）.

[3] 藥劑學(xué)人民衛(wèi)生出版社.

[4] 執(zhí)業(yè)藥師考試藥學(xué)專業(yè)知識(shí)（一） 中國醫(yī)藥科技出版社