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FDA觀點(diǎn):仿制藥強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)的科學(xué)思考

嘉峪檢測(cè)網(wǎng)        2022-08-08 14:18

FDA關(guān)于ANDA強(qiáng)制降解試驗(yàn)的觀點(diǎn)。

 

FDA觀點(diǎn):仿制藥強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)的科學(xué)思考

 

強(qiáng)制降解試驗(yàn)

 

強(qiáng)制降解試驗(yàn)也稱(chēng)破壞性試驗(yàn),試驗(yàn)?zāi)康拿鞔_。預(yù)測(cè)原料藥的穩(wěn)定性或影響制劑的純度、有效性和安全性的因素。

 

了解不同破壞條件下藥物的降解產(chǎn)物和降解途徑。強(qiáng)制降解試驗(yàn)可以為分析方法的建立、說(shuō)明書(shū)的制定和處方設(shè)計(jì)的確定等提供有益的參考。

 

強(qiáng)制降解試驗(yàn)存在的問(wèn)題

 

仿制藥申請(qǐng)時(shí)提供的強(qiáng)制降解試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)不完整是申報(bào)的一大缺陷。美國(guó)仿制藥申報(bào)常見(jiàn)缺陷解讀(CMC部分)。

 

原料藥在各破壞條件下均不產(chǎn)生降解。請(qǐng)重復(fù)破壞試驗(yàn)以獲得足夠的降解產(chǎn)物,若沒(méi)有產(chǎn)生降解,請(qǐng)?zhí)峁┮罁?jù)。

 

如果破壞條件過(guò)于劇烈,導(dǎo)致大部分藥物均被降解。請(qǐng)用溫和的破壞條件或減少樣品暴露時(shí)間以產(chǎn)生相關(guān)的降解產(chǎn)物。

 

請(qǐng)注意:即使已經(jīng)用含量測(cè)定的方法對(duì)破壞的樣品進(jìn)行了檢測(cè),為了驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法具有穩(wěn)定性指示功能,破壞的樣品也要應(yīng)用有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行測(cè)定。

 

請(qǐng)?zhí)峁┧龅尿?yàn)證試驗(yàn)數(shù)據(jù),以證明用以檢測(cè)未破壞樣品和破壞樣品的方法能夠檢測(cè)出所有的降解雜質(zhì)。

 

請(qǐng)對(duì)破壞樣品中已知和未知的降解產(chǎn)物進(jìn)行列表總結(jié)。

 

請(qǐng)確定檢測(cè)軟件對(duì)峰純度檢測(cè)的峰高要求。

 

請(qǐng)說(shuō)明破壞樣品質(zhì)量不守衡的理由。

 

請(qǐng)鑒別原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。

 

光穩(wěn)定性研究表明藥品對(duì)光敏感,請(qǐng)解釋這一點(diǎn)是如何在分析方法,生產(chǎn)工藝以及藥品運(yùn)輸過(guò)程反映出來(lái)的。

 

如何進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)

 

降解條件

 

典型的強(qiáng)制降解主要包括四種機(jī)制:高溫、水解、氧化和光降解。

 

選擇適當(dāng)?shù)钠茐臈l件,如酸堿和氧化劑的濃度、破壞溫度、適宜的破壞時(shí)間,以實(shí)現(xiàn)樣品最佳降解程度。

 

樣品破壞過(guò)度,會(huì)產(chǎn)生二次降解產(chǎn)物,這不是降解試驗(yàn)的目的。因此,控制樣品降解達(dá)到預(yù)期水平是十分必要的。

 

通常認(rèn)為樣品降解量應(yīng)在5~20%之間。對(duì)于含量限度為標(biāo)示量的90%~110%的小分子藥物,即使在文獻(xiàn)中有更廣泛的推薦范圍作為參考(例如10~30%),通常允許10%的降解量。

 

光穩(wěn)定性

 

光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)制降解試驗(yàn)的重要組成部分,對(duì)光敏感藥物尤為重要。ICH Q1B指導(dǎo)原則提出了新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)條件。

 

原料藥、固體/液體制劑,應(yīng)暴露在總照度不低于1.2×106 Lux •hr,近紫外能量不低于200w•hr/ m2的條件下,相同樣品應(yīng)同時(shí)暴露在日光燈和近紫外燈下。可控制合適的溫度以減少局部溫度變化效應(yīng)。

 

熱穩(wěn)定性

 

熱破壞試驗(yàn)條件(例如:干熱破壞和濕熱破壞),應(yīng)比ICH Q1A中推薦的加速試驗(yàn)條件劇烈。

 

固體原料藥和制劑應(yīng)同時(shí)暴露于干熱和濕熱條件下,而液體制劑可以暴露于干熱條件下。

 

建議破壞溫度應(yīng)高于加速試驗(yàn)溫度的10℃,相對(duì)濕度為75%或者更高。破壞試驗(yàn)也可以在更高溫度條件下進(jìn)行短時(shí)間破壞。對(duì)破壞樣品進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè),能夠充分提供降解速率、一級(jí)與二級(jí)降解產(chǎn)物的信息。

 

酸堿水解

 

原料藥與制劑應(yīng)在常溫或更高溫度條件下,以溶液狀態(tài)進(jìn)行酸堿水解破壞試驗(yàn),酸堿種類(lèi)和濃度的選擇取決于藥物本身的特點(diǎn)。

 

其中一種酸堿破壞試驗(yàn)方案為樣品于室溫條件下放置,在不同pH條件下破壞兩周,并且破壞程度建議應(yīng)不高于15%。

 

酸降解一般采用0.1mol/L-1.0mol/ L的鹽酸或硫酸,堿降解采用0.1mol/L-1.0mol/ L的氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液。

 

了解化合物相關(guān)性質(zhì)對(duì)于選擇破壞條件是有用的,例如,一個(gè)化合物含有酯基,對(duì)堿是不穩(wěn)定的,則可選擇較低濃度的堿進(jìn)行破壞,不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn),了解降解速率和區(qū)分一級(jí)、二級(jí)降解產(chǎn)物。

 

氧化破壞

 

氧化破壞試驗(yàn)相對(duì)較復(fù)雜,過(guò)氧化氫應(yīng)用較廣泛。

 

氧化劑種類(lèi)和濃度的選擇取決于藥物本身的性質(zhì)。原料藥在溶液狀態(tài)下,制劑在溶液或固體狀態(tài)下進(jìn)行氧化破壞。

 

在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)樣品進(jìn)行檢驗(yàn),選擇所需的降解水平,不同的降解條件會(huì)產(chǎn)生相同或不同的降解產(chǎn)物,降解的途徑和程度取決于樣品的官能團(tuán)和降解條件。

 

分析方法

 

試驗(yàn)方法

 

首選反相高效液相色譜法:與水和有機(jī)溶劑具體良好的相容性,準(zhǔn)確度好,靈敏度高,能夠檢測(cè)極性化合物。選擇合適的色譜柱、柱溫,調(diào)節(jié)流動(dòng)相的pH值,達(dá)到各雜質(zhì)峰的分離。

 

低保留,極性較大的雜質(zhì)會(huì)在溶劑峰前出峰。梯度洗脫,流動(dòng)相中有機(jī)相比例由低到高過(guò)度,能夠檢測(cè)出低保留極性大的化合物和高保留的非極性化合物。

 

也可以用梯度方法對(duì)破壞樣品進(jìn)行檢測(cè),評(píng)估目前的洗脫方法是否能夠?qū)悠愤M(jìn)行有效的檢測(cè),選擇的樣品溶液和流動(dòng)相應(yīng)能充分反映和檢測(cè)出藥物本身、潛在雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。

 

破壞樣品的制備方法應(yīng)盡可能地模擬分析過(guò)程中所用的樣品制備方法。對(duì)酸堿破壞樣品溶液進(jìn)行酸堿中和稀釋是必要的。破壞樣品的圖譜應(yīng)與空白溶液和未破壞樣品的圖譜進(jìn)行對(duì)比,從而確定各降解產(chǎn)物的降解途徑。

 

分析方法應(yīng)有足夠的靈敏度以檢測(cè)出較低水平的雜質(zhì),并且峰響應(yīng)值應(yīng)在線性范圍內(nèi)的峰響應(yīng)值以下。

 

分析方法應(yīng)能檢測(cè)到穩(wěn)定性研究過(guò)程中產(chǎn)生的所有雜質(zhì)(濃度為報(bào)告限度濃度或更低),依據(jù)ICH的要求和穩(wěn)定性研究結(jié)果,來(lái)決定降解產(chǎn)物是否應(yīng)該被鑒定和界定。(小編,強(qiáng)制降解產(chǎn)生雜質(zhì)不一定要鑒定結(jié)構(gòu),能鑒定最好,長(zhǎng)期,加速中產(chǎn)生的降解雜質(zhì)需要研究結(jié)構(gòu))

 

常規(guī)檢測(cè)方法或聯(lián)用技術(shù)(LC–MS,LC–NMR)均可應(yīng)用于降解產(chǎn)物的鑒別和界定。了解各雜質(zhì)是否存在基因毒性警示結(jié)構(gòu)。

 

當(dāng)主峰和雜質(zhì)峰紫外吸收?qǐng)D譜相似或者系統(tǒng)噪音水平過(guò)高從而掩蓋了雜質(zhì)或降解產(chǎn)物時(shí),可進(jìn)行多波長(zhǎng)檢測(cè)。

 

具有相同分子量和官能團(tuán)的化合物會(huì)呈現(xiàn)出相似的紫外吸收?qǐng)D譜。這種情況下,需要改變色譜參數(shù)以實(shí)現(xiàn)色譜峰的分離。

 

如果被分析物、雜質(zhì)和降解產(chǎn)物紫外吸收沒(méi)有重疊,則應(yīng)對(duì)樣品進(jìn)行多波長(zhǎng)檢測(cè)。

 

峰純度檢測(cè)

 

峰純度是分析方法開(kāi)發(fā)的輔助工具,當(dāng)不同化合物共同洗脫時(shí),依據(jù)化合物的光譜特性來(lái)反映峰純度指標(biāo)。

 

未破壞樣品和破壞樣品的峰純度或峰均勻性是根據(jù)二極管陣列檢測(cè)器的光譜信息確立的。

 

質(zhì)量守衡

 

通過(guò)樣品測(cè)量值、所有雜質(zhì)和降解產(chǎn)物的測(cè)量值之和與未破壞樣品初始值接近100%的程度來(lái)確定,在計(jì)算時(shí)適當(dāng)考慮產(chǎn)生的分析誤差。

 

盡量使所有的破壞樣品均達(dá)到質(zhì)量守衡。若樣品質(zhì)量不守衡,應(yīng)進(jìn)行深入研究,給出說(shuō)明。揮發(fā)性雜質(zhì)的潛在損失、非紫外吸收化合物的形成,不保留雜質(zhì),強(qiáng)保留雜質(zhì)等情況都應(yīng)被考慮在內(nèi)。

 

研究終點(diǎn)

 

一些穩(wěn)定藥物在任意降解條件下均不會(huì)產(chǎn)生降解,可以通過(guò)在藥物中加入已知雜質(zhì)來(lái)建立分析方法,同時(shí)應(yīng)保證各峰能夠達(dá)到基線分離。

 
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