摘  要

根據近年來國家出臺的一系列政策分析，國家有意的縮緊仿制藥銷售市場，推動國內企業去創新，然而創新藥成本高、風險大、時間長的特點讓大多數企業望而止步；改良型新藥介于創新藥與仿制藥之間，屬于新藥范疇，在風險、成本、時間方面要遠低于創新藥，對于很多企業來說也許是一個非常好的選擇。

在改良型新藥的具體分類中，2.2類改良型新藥主要針對劑型的改進，在技術難度和臨床成本方面與仿制藥非常接近。對于還未涉入新藥領域的企業來說，選擇這一類新藥開發或許是一個很好的過渡階段。然而2.2類改良型新藥在立項面臨的最大問題就是：如何判斷劑型的改進具有明顯的臨床優勢，筆者認為從國內2.2類該良型新藥的申報情況分析，或許能得到一定的參考。

一、2.2類新藥申報情況統計

目前為止（2016.3.4-2019.11.4）CDE一共受理119個2.2類改良型新藥受理號，按照國產新藥申報上市、國產新藥申報臨床、進口申報臨床以及進口補充申進行統計。具體情況如下表：

表1  2.2類國內申報情況統計表

在這119個受理號中，國產新藥申報共有87個受理號，其中國產新藥申報上市23個，國產新藥申報臨床64個，國產新藥申報情況在一定程度上能夠反映出目前國內研發方向。分析這些藥物的申報情況，對把控這一類藥物的申報尺度具有一定的參考意義，故以國產新藥申報情況進行分析。

二、國產新藥上市申報情況分析

上市申報是指申報生產的這一階段，已經完成了相關的臨床試驗，在劑型改進方面已經得到了藥審中心的認可，分析這些產品的改進途徑對后續的立項具有一定的指導意義。目前2.2類改良型新藥已有23個受理號進入上市申請，具體見下表：     

表2  2.2類國產新藥國內申請上市情況匯總表

備注：

1、2.2類和2.4類同時申報的產品，在很大程度上依賴于2.4類（改變或增加適應癥）來體現臨床優勢，故這里不對其進行分析。

2、上述申報的23個受理號，均是在2016年以前已經申報臨床，與現在的審評尺度可能不同，然而考慮上述品種中，有些已經完成現場核查和進入發補階段，筆者認為在立項方面還是有一定的參考價值，故對其進行統計分析。

根據這23個受理號的申報情況分析，其中6個受理號為注射劑，6個為口溶膜，剩余的包括片劑、膠囊、顆粒劑以及緩釋片等劑型，總共涉及13個產品，按照其改進途徑分為給藥途徑、腫瘤藥物、兒童用藥、劑型改進等方式進行分析和統計，結果見下表：

表3     國產新藥上市申請改進途徑分析

根據上述結果可知，5個產品涉及改變給藥途徑的改進；2個產品為兒童用藥，并且都進入優先審評；2個腫瘤藥物的劑型改變；1個產品新劑型的改進；其余2個產品難以判斷改進途徑。

三、國內臨床申請情況分析

2.2類改良型新藥屬于新藥范疇，申報過程按照“兩報兩批”的模式進行申報，在申報臨床過程中，藥審中心會對新藥的立項進行初步評估，如果產品能夠被批準臨床，且企業能完成相應臨床實驗，相信在批生產時，不會再糾結立項問題。在這64個申報臨床申請的國產新藥受理號中，確定已有24個受理號獲得臨床批件，具體如下：

表4    2.2類國產新藥批準臨床藥物統計表

備注：由于后期審評結論不再公開，審評結論為“無”，有可能批準臨床也可能不批準，為了不出現誤導，不納入統計分析。

從上述結果中分析， 24個受理號中，其中15個受理號關于注射劑的改良，剩余的包括片劑、凝膠、口服液、鼻劑等劑型，一共涉及19個藥物。根據不同的改良途徑，按照給藥途徑、腫瘤藥物、劑型優勢、兒童用藥等類型統計，具體信息如下表：

表5    國產新藥臨床申請改進途徑分析

從上述結果可知：

腫瘤藥物一共涉及7個藥物，均為注射給藥途徑，劑型改進途徑集中在脂質體、膠束等方向；

給藥途徑一共涉及7個藥物，3個藥物從注射給藥途徑改成非注射給藥途徑，2個藥物從非注射給藥途徑改成注射劑，1個藥物由口服和注射途徑改成外用制劑，1個藥物從口服制劑改成口崩片；

兒童用藥涉及2個藥物，分別是口服改成注射劑和外用改成口服制劑；

劑型優勢涉及2個藥物，主要是粉針劑改成脂質體粉針劑以及速釋片改成緩釋片。

四、結果分析

根據目前2.2類改良型新藥申報情況分析，國產新藥改進方向主要體現在給藥途徑、腫瘤藥物、兒童用藥、劑型優勢等4個方面。

改變給藥途徑是劑型改變的主要方向，針對藥物的特點改變給藥途徑，在療效和副作用方面往往能得到較大的改善，這一方面臨床優勢較為明確，也容易得到藥審中心的認可，一般遵循著往副作用小的劑型改進，比如注射劑改口服，口服改外用等。當然根據藥物自身的特點，也可以反向改進，比如右旋拉索拉唑鈉從緩釋膠囊劑改成凍干粉針劑。

腫瘤藥物是近年來最為關注的一類藥物，國家于2017年12月發布的食藥監藥化管〔2017〕126號（總局關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見）文件中，明確將腫瘤藥物納入優先審評范圍，目前腫瘤藥物改良主要體現在提高藥物在靶向部位的濃度，以及減小藥物的副作用方面，例如紫杉醇水溶性差，不穩定等性質，開發出相應的脂質體、膠束、白蛋白結合物、納米藥物等多種劑型，以提高紫杉醇在靶向部位的濃度，同時減少副作用，這一領域改進往往伴隨著新的劑型改進。

兒童用藥也被納入優先審評范圍，從目前申報的兒童藥物來看，主要是劑型方面的改進，提高患者的順應性，在療效和副作用方面難以體現出顯著的優勢。

劑型優勢主要體現在同一給藥途徑下，通過改良成更先進的劑型，達到提高藥物療效或者減小副作用的目的，比如速釋制劑改成緩控釋制劑，注射液改成脂質體等。

五、結論

最后，2.2類改良型新藥主要針對制劑的改進，進入該領域門檻不高，開發難度和成本相對較低，國內大多數企業都有開發這一類藥物的實力。從目前2.2類改良型新藥的申報情況來看，主要集中在腫瘤藥物、給藥途徑、兒童用藥、劑型改進四個方面，在立項2.2類改良型新藥時，不防向這四個方向靠攏，結合藥物的自身特點，應該能夠提高成功的機會。