近期，蘇州大學現代絲綢國家工程實驗室李剛教授和英國曼切斯特大學李翼教授團隊在科愛出版社創辦的期刊Bioactive Materials上聯合發表綜述文章：神經導管研究進展——材料設計、功能化和先進制造創新。本文分析了多種先進制造技術，包括擠出成型、3D打印、激光技術以及針織、編織和靜電紡絲等新型紡織成型技術。結果表明運用先進制造技術將天然和合成材料通過結構仿生設計，可以獲得更好性能的神經導管。

01、研究內容簡介

周圍神經損傷是一種常見的臨床病癥，占據外科創傷病例的2%-5%。自然災害或意外事故都會對人體周圍神經造成不同程度的損傷， 從而導致創傷性或非創傷性疾病。當周圍神經損傷距離較短時，可以通過手術縫合的方式進行修復，但是當損傷距離較大（缺損距離大于受損神經直徑4倍以上或缺損長度大于3 cm）時，直接縫合會導致縫合線處張力過大，修復效果并不理想。對此，臨床上通常使用自體神經移植與異體神經移植作為首選治療方案。盡管自體神經移植時修復周圍神經損傷的“黃金標準”，但其也因供體不足、供區功能受損以及神經瘤的產生而具有一定的局限性，同時，異體移植可造成免疫排斥反應等問題。因此，人工神經導管（Nerve Guidance Conduits, NGCs）移植物被視為治療長距離周圍神經損傷的熱點研究領域。近年來，人們致力于使用各種材料和策略開發新型神經導管。

一、材料選擇

在材料設計方面，用于制造神經導管的材料可以分為天然材料、可降解合成材料與不可降解合成材料。其中天然材料包括殼聚糖、絲素蛋白和膠原等。合成材料包括硅膠、聚乳酸（PLA）、聚乙二醇（PGA）和聚己內酯（PCL）等。大多數導管設計都同時采用了天然材料與合成材料，這是因為天然材料具有較優的生物相容性與生物活性，而合成材料能夠為導管提供較好的力學性能和結構穩定性能。

二、導管制造技術

在導管制造技術方面，科學家主要采用快速成型技術、生物打印技術以及紡織復合技術。3D生物打印就是一種快速成型技術，包括擠壓式打印系統，噴墨式打印系統以及激光打印系統。擠壓式打印系統能夠通過調節生物材料的粘性、成分和打印機械臂的位移以及打印針孔的大小實現對導管的高效打印。但是這種方式要求找到最適宜打印的粘性材料（尤其是當打印材料中混有細胞時）。噴墨式打印系統能夠在高度控制的情況下，沿X、Y和Z軸方向沉積微小的聚合物液滴，在基材上反復產生打印圖案。與其他兩種打印系統相比，該打印方法的沉積體積相當小，因此能夠實現更高的打印分辨率。由于從噴口中擠壓出來的材料必須以液滴形式存在，這種方式很有可能產生噴口堵塞以及不可靠的細胞封裝。激光生物打印技術能夠利用激光能量將制備好的液體從生物材料轉移到基質上，這種方法廣泛應用于組織結構的制造或高精度生物制品的圖案制作。另一種基于激光的3D生物打印技術成為激光誘導轉移技術，這是一種2D/3D生物打印技術，已成功應用于多種生物材料，如多肽、DNA和細胞，同時也被用于制造植入式神經導管。圖1和2分別展示了擠壓式打印系統、噴墨式打印系統以及激光打印技術的應用案例：

圖1. 概述了擠壓式打印系統與噴墨式打印系統的打印方法和主要功能。圖(a-c)：擠壓式打印系統；圖(d-k)：噴墨式打印系統

圖2. (a) 激光打印系統示意圖；(b) 激光誘導轉移印刷系統原理圖；(c) 利用快速連續3D打印系統制作NGC的工藝示意圖；(d) 基于數字光處理的明膠甲基丙烯酸甲酯的神經導管制造工藝示意圖

上述打印方式屬于基于支架的生物打印系統，還有一種打印技術稱為無支架的生物打印系統。與基于支架的系統相比，無支架生物打印系統可以實現更高的細胞密度，因為它是通過生物自組裝實現的，這是一種增材制造策略，旨在使用直接來自組織的材料，如細胞球體、細胞外基質或組織融合和微型組織作為基石，直接形成組織材料。圖3展示了無支架生物打印系統的制作工藝。

圖3. 由GMSC球體制成的3D生物打印無支架NGCs的制備流程示意圖

其次是基于紡織技術的神經導管制造方案，這種技術主要包括機織、針織、編織以及靜電紡絲技術。這是一種具有前景的應用技術，因為它具有仿生表面形態、柔性成形方法、良好的力學性能和較低的生產成本等優點。例如，靜電紡絲既能夠產生納米纖維，從而可以用來模擬細胞外基質的環境，允許細胞在一個三維微環境中增殖來促進神經組織再生。

圖4. 展示了不同材料的神經導管，其中，包括殼聚糖/海藻酸導管、SF/PLGA導管、PLCL/SF導管以及帶有Ppy涂層的PLCL/SF導管

圖5. 展示了兩種靜電紡絲裝置（普通靜電紡絲機與異形多針靜電紡絲機）的結構圖、復合納米纖維膜的微觀形貌及其應用于神經導管的制作過程

圖6. 展示了無線電信號刺激發生裝置以及可見光光催化劑制造的 3D 聚合物網格化圖案支架的結構與制造過程

圖7. 展示了導電 r(GO/GelMA) 水凝膠導管與AP/RGO導管的制造流程，也展示了細胞神經突在帶有GO 和 r-GO 涂層的PLCL微纖維神經導管上的生長分布情況

三、導管功能設計

最新研究表明，電刺激在神經組織再生中起著重要作用，同時也證明了電刺激可以促進神經組織的修復與生長。因此，科學家針對如何提高神經導管的電活性展開了研究。本文主要綜述了兩方面的成果：無線生物可吸收電子系統與3D管狀導電基質涂層。對于前者，一項研究報道了一種無線和可編程的外周神經電刺激平臺，這個植入式平臺能夠直接提供微電流，刺激受損的神經，以促進神經再生。后者是一種間接提高電刺激的方案，研究人員使用導電基質（比如石墨烯等）作為涂層，并結合拓撲微型圖案來促進神經生長與引導神經組織的生長方向。在電活性的功能化研究中，電場強度和支架電導率是調節神經行為的兩個關鍵因素，仍需要進一步探索。