高通量篩選技術和組合化學在藥學領域的應用極大促進了創新藥物的開發，在短時間內即可合成、篩選出大量的先導化合物。這也促進了更多的先頭藥企，加入到創新藥開發的滾滾浪潮之中。但這些先導化合物往往趨向于高相對分子質量、高脂溶性和低水溶性。化合物的難溶性限制了藥物的體內吸收，增加了藥物制劑開發的難度，增加了藥物臨床試驗成功的風險。

面對困難與挑戰，眾多的增溶手段與策略也應運而生，如通過粉碎或者微粉手段降低化合物的粒徑以提高藥物溶出速率，更甚者通過高能手段制備納米晶藥物，在一定程度上，兼顧提高溶解度和溶出；通過固態形式的篩選（如多晶型篩選，選擇亞穩定晶型，抑或成鹽，共晶)，提高溶解度和溶出，更甚者可以通過破除晶體藥物晶格的手段，采用固體分散體技術去達到增溶的效果；環糊精通過疏水的空腔可以與難溶性藥物發生作用，提高其溶解度；脂質制劑，如微乳，納米乳，甚至脂質體遞送系統也在難溶性藥物增溶中發揮巨大的作用。

但是，從開發的難度上，固體分散體具有無法抗拒的物理穩定性問題：容易由熱力學不穩定的無定形態自發轉變為穩定的結晶態；脂質制劑體系之復雜，需要克服技術，理論，設備等三重大山；微粉僅僅在一定程度上起到藥物破團的目的，粉碎粒度降低至μm級別，僅僅提高溶出速率，對于溶解度限制藥物吸收的藥物難以起到實質的作用。一般認為，納米晶在100nm以下，才可以提高溶解度；環糊精不太適合高劑量藥物。75%藥物的藥物為弱堿性或兩性藥物，20%藥物為弱酸性藥物，僅有5%為中性藥物。

從實際考慮，通過成鹽方式提高候選化合物的溶解度成為藥物研發早期階段的重要手段，且更具有性價比。此外，藥物鹽型的開發對降低新藥研發成本、縮短產品上市時間、延長原形藥物的專利保護期都具有重要的意義。

1成鹽機理

根據IUPAC的定義，鹽型的定義為“由陽離子和陰離子組合而成的物質”。對于藥物分子成鹽來說需要同時包含有一個離子化的藥物活性成分和另一種反離子，同時為了保持電荷平衡，陰陽離子有一定的化學計量比。酸性藥物活性成分通常選擇鈉離子作為反離子來成鹽，而對于堿性藥物活性成分則通常選擇氯離子作為反離子。

藥物的鹽型具有以下顯著優勢：（1）合成與制備簡便；（2）不僅可以對藥物的溶解性進行改善，同時還可以改變物質的機械性能、引濕性、物理化學穩定性、毒性以及可加工性等。

通常，藥用鹽形成的主要目標是提高水溶性，從而提高藥物的生物利用度。在不影響其藥理活性的情況下，規避藥物分子不良特性（如水溶性差）的能力使得該技術特別有吸引力。通過成鹽對藥物理化性質的優化被研究者廣泛使用，市售藥物中超過50%的藥物以其鹽型進行出售。

通過pKa理論可以對兩種組分成鹽或共晶的可能性進行預測.為了確保從酸性物質到堿性物質的充分質子轉移，當兩種組分的pKa差值大于3時，一般傾向于形成鹽型；當兩種組分的pKa差值小于0時，一般易形成共晶；當兩種組分的pKa差值介于0和3之間時，則需要通過表征判斷為鹽或者共晶。文獻中報道了2個單位的差異是可以接受的。近年來，藥-藥成鹽/共晶受到了研究者的廣泛關注，關于藥-藥物成鹽/共晶的研究也越來越多。

用于形成藥用鹽的陰離子的總體分布如圖1所示。氯離子是最常見的用于形成弱堿性藥物鹽的陰離子。這主要是由于鹽酸的低pKa值及其容易與弱堿形成鹽的能力。

圖1  橙皮書中用于形成弱堿鹽的陰離子總體分布

然而，揮發性鹽酸的損失是弱堿離子需要面對的問題。其他強酸反離子由于pKa值低，如甲磺酸鹽和硫酸鹽，很容易形成鹽，且甲磺酸鹽的形式變得越來越普遍。用于與弱酸形成鹽的陽離子的總體分布如圖2所示。

圖2  橙皮書中用于形成弱酸鹽的陽離子的總體分布

鈉是迄今為止最常用的陽離子。然而，鈉鹽通常傾向于形成水合物并表現出吸濕性，因此在其合成過程中控制水含量非常重要。

2篩選技術

讓人感到遺憾的是，目前暫時沒有方法可以預測特定反離子或反離子類別對藥物性質的影響。雖然存在定性的經驗法則，但它們經常被發現是不可靠的。因此，僅僅通過試驗篩選出具有優質性質的鹽型。鹽型篩選主要是通過手動將可電離藥物與選定的反離子混合以形成鹽沉淀，然后通過各種技術對其進行充分表征。根據鹽的結晶度、熔點、吸濕性、物理化學穩定性和晶型等因素確定藥物的最終鹽型。

當然，許多用于篩選鹽型的自動化高通量技術浮出水面，通過四個試驗步驟（樣品制備、固體生成、固體檢測和樣品分析），可以快速得到大量的試驗數據，快速找到目標鹽型。

通過以上試驗操作，制備的不同的鹽型的物質通常首先通過拉曼光譜和X射線粉末衍射進行表征。然后通過技術分析確定為目標鹽型的樣品，以確定是否滿足基本標準，包括不同鹽型的吸濕性、溶解度和穩定性分析。在通過篩選初步鑒定可行的鹽型后，可以進行更大量的生產以評估合成過程的適用性，并最終評估所制備的鹽型的性質是否滿足標準，鹽型的高通量篩選與放大流程圖如圖3所示。

圖3高通量鹽型篩選階段與鹽型篩選放大階段流程圖。

（雙線框描繪的階段表示基本標準，長方體框表示理想的鹽選擇標準，下面的陰影區域中描繪了優選的參數。）

3鹽型與溶解度/溶出及生物利用度的關系

在特定pH介質，緩沖能力充足的水性介質中，化合物無論以鹽型形式或者游離酸、游離堿的形式存在，其溶解度均相等。但是鹽型可以提高溶出速率，化合物快速的溶解，形成過飽和溶液，即使在胃腸道溶液中，過飽和溶液提高藥物吸收的濃度梯度，增加了化合物的體內生物利用度。即使胃腸道的pH梯度變化，可能發生化合物的沉淀，沉淀更多以無定形態或者細顆粒的形式，其溶解度或者溶出速率也要高于最初的粗顆粒的晶體形式。

與化合物的游離形式相比，鹽型在提高化合物溶解度/溶出，進而提高生物利用上具有明顯的優勢。

4總結

藥物分子-藥物固態形式-制劑產品，三個層級的迭代開發，都決定著新藥最終的前景，且缺一不可。藥物固態形式作為藥物分子與制劑產品的連接橋梁，更是肩負著舉足輕重的責任，所以新藥開發過程中，依據化合物的性質，有目的有計劃進行固態形式的篩選。可將候選化合物成鹽以改善其理化性質，如溶解度、結晶度、吸濕性、熔點、結晶類型和固態穩定性等，有利于制成適宜的劑型，滿足臨床需要，推進新藥項目快速開展。

參考文獻：

1.Trends in active pharmaceutical ingredient salt selection based on analysis of the orange book database.

2.新藥研發中藥物鹽型的篩選策略

3. Optimizing the Formulation of Poorly Water-Soluble Drugs

4.類藥性質：概念、結構設計與方法（從ADME到安全性優化）