近些年，國內越來越重視藥物結晶這一領域，中國藥典有發布晶型研究相關的指導原則，國內的CRO龍頭以及頂尖創新藥企也都在建設完善的結晶平臺。實踐過程中筆者發現，不只是結晶領域的研究人員，其他方向的如材料，藥化和藥劑的研究人員工作中也可能涉及到與藥物晶體相關的知識，因此筆者在這里總結一下常用的一些專業術語，希望給大家一點參考。

01、多晶型

多晶型反映了化合物以兩種或多種結晶形式存在的能力。多晶型現象是指化學組成相同的物質，在不同的物理化學條件下，能結晶成兩種或多種不同結構的晶體的現象。多晶型可分為構象多晶型和堆積多晶型兩大類。構象多晶型是指由于API分子的構象差異導致晶體結構的不同，而堆積多晶型是指API分子的構象相同但空間排列不同。

超過一半的活性藥物成分具有多晶型現象。如今，新藥在早期階段都會進行晶型的研究工作。一方面是希望發現性質更好的晶型，因為不同的晶型會導致藥物產品的穩定性和生物利用度不同。另一方面，晶型可以申請專利，形成知識產權保護，在化合物專利過期后仍可形成一定仿制壁壘。

國內晶型研究領域比較有名的案例是尼莫地平片，由于當時對晶型的認識不足，國內生產的尼莫地平采用的晶型與進口的不同，導致國內生產的尼莫地平片生物利用度顯著低于國外的產品。這也側面反映了晶型研究的重要意義。

表1 尼莫地平不同晶型的物理性質參數

02、晶習

晶習是指晶體的習性，也稱為晶癖。晶體在外界條件下會自發生長為某一特定形態。晶習能影響顆粒的朝向，因此對于藥物粉末的流動性，可壓縮性，懸浮穩定性和溶出等都可能造成影響。

例如，晶體在某一個方向有更多的生長會形成針狀結晶，流動性差，在過濾過程中容易造成堵塞；因此，在結晶過程中采用緩慢冷卻的方式可以得到較為對稱的晶體，晶體的性質也較為一致。而采用快速冷卻的方式，容易得到不對稱的晶體，這對于片劑而言是一種不合適的晶習。再者，有研究人員發現從乙醇和丙酮中產生的小的圓片狀布洛芬晶體相比于從異丙醇中析出的扁平狀晶體有更好的溶解度。

晶習的調控方法之一便是加入聚合物。如下圖所示，圖a是加入聚合物之前，妥拉唑胺呈現針狀晶體，當加入12.5 µg/mL的聚合物（PEG-b-PLA）后，同時出現針狀和片狀晶體。當聚合物濃度升高到50 µg/mL后只產生片狀的晶體。

目前人們對于晶習的關注度還不夠，往往只有當在制劑的加工或儲存過程中出現了相關問題才會意識到晶習的重要性。

圖1：妥拉唑胺晶體照片：（a）不加聚合物（b）加12.5 µg/mL聚合物（c）加50 µg/mL聚合物

03、晶系

晶系（crystal system）是晶體分類系統的簡稱。晶體按幾何形態的對稱程度，可以分為七個晶系，即等軸晶系（立方晶系）、六方晶系、四方晶系、三方晶系、斜方晶系、單斜晶系和三斜晶系。下表列出了這七大晶系分別對應的對稱性和晶胞特點。

表2 七大晶系的對稱性和晶胞特點

04、亞穩晶型

亞穩晶型即是亞穩態晶型，是一種相對于穩定晶型而言能量更高的晶型。有亞穩晶型則一定有穩定晶型。亞穩晶型和穩定晶型是根據晶型之間的轉化關系來判定的。

如下圖所示，晶型的轉化關系可以分為單變和互變兩種，圖a是互變的E-T圖，圖b是單變的E-T圖。

由圖a可以發現，互變的兩個晶型存在一個轉化溫度Tt, 在轉化溫度以下晶型A的能量更低，因此更穩定，這時晶型B為亞穩晶型。而在轉化溫度以上，晶型B的能量更低，因此更穩定，這時晶型A為亞穩晶型。

由圖b可以發現，晶型A總是比晶型B要穩定，它們是單變關系，晶型B有自發轉化為晶型A的趨勢，而轉化溫度Tt是一個虛擬的點，因為它超過了兩個晶型的熔點。正是由于亞穩晶型有轉化為穩定晶型的趨勢，因此很多情況下企業都會避免將亞穩晶型作為最終晶型進行開發，防止在生產或者儲存過程中出現轉晶的風險。

圖2 晶型的相互轉化關系

一個很著名的例子是美國雅培公司的利托那韋，在藥物整個研發和生產過程中只發現了晶型1，上市兩年后發現膠囊溶出度不合格，原因是晶型1轉化成了更穩定的晶型2，造成溶解度降低，影響療效，導致撤市，共損失數億美元。最后對晶型和處方充分探索，確保了制劑中晶型1的穩定性后才得以重新上市。

這里引申出一個很重要的問題：是否藥物開發就一定要選擇最穩定的晶型進行開發呢？我認為答案是否定的。穩定晶型的好處是沒有轉晶風險，但是溶解度相對低。亞穩晶型的壞處是有轉晶風險，但是溶解度相對高，對于難溶性藥物有一定好處。亞穩晶型確實有轉化為穩定晶型的趨勢，但是也有動力學阻礙，部分亞穩晶型在長時間儲存情況下仍然可以保持原來的晶型。

所以，藥物開發并非一定要選擇最穩定的晶型，這需要結合藥物的性質，以及結晶工藝等綜合研判。當然，如果穩定晶型溶解度足夠，同時結晶工藝沒有問題，這時候選擇穩定晶型進行開發是最合理的選擇。

05、亞穩區間

過飽和度曲線和溶解度曲線之間的區域稱為亞穩區間（metastable zone）。

亞穩區間對于藥物結晶過程的控制有重要意義。下圖A點是位于未飽和區，降溫冷卻后，到達位于溶解度曲線上的B點。繼續降溫，溶液開始過飽和但這時并沒有固體析出，直到到達C點晶體開始成核，隨后大量的結晶行為產生，不斷有成核和生長。最后重新平衡到達溶解度曲線上的D點。

亞穩區間的寬度（The width of the metastable zone (MZW)，即圖上的BC所示，可以衡量給定物質動力學誘導成核的難度。在控制結晶時，有時會加入晶種，晶種應在亞穩區間的適當溫度加入，加入過早則可能溶化，加入過晚可能溶液中已有大量晶核產生。

圖3 冷卻結晶的亞穩區間

06、總結

不同的晶習也可能對應著同一種晶型，不同的晶型也可能有相同的晶習。有時在顯微鏡下挑單晶，會發現針狀和片狀的單晶其實是同一種晶型，但是也碰到過不同形貌的單晶對應著不同晶型的情況，因此不能一概而論。此外，亞穩晶型的概念也十分重要，是晶型研究中常會遇到的問題。

參考文獻

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