摘要

固體分散體是改善難溶性藥物溶解度最行之有效的策略之一，其中活性藥物成分以分子形態(tài)、無(wú)定形態(tài)或微晶形態(tài)分散于載體材料中，由于載體是配方最大的組成部分，其特性將在很大程度上影響著固體分散體的穩(wěn)定性，聚合物是最常用的固體分散體載體，基于此，本文將從聚合物的理化性質(zhì)及藥物與載體的混溶性等方面，討論聚合物對(duì)固體分散體穩(wěn)定性的影響，有助于載體的合理選擇，及固體分散技術(shù)研究設(shè)計(jì)與制備水平的提高。

關(guān)鍵詞

固體分散體；聚合物；穩(wěn)定性

正文

固體分散體是改善難溶性藥物溶解度最行之有效的策略之一，其中活性藥物成分以分子形態(tài)、無(wú)定形態(tài)或微晶形態(tài)分散于載體材料中，因無(wú)定形態(tài)是藥物分子的高能態(tài)且表面自由能大，在溶劑中崩解后易形成混懸液，使藥物粒子更分散，進(jìn)而提高溶出速率［１］。但固體分散體性質(zhì)保持穩(wěn)定才能發(fā)揮它促進(jìn)溶出、提高溶解度、提高生物利用度等諸多優(yōu)勢(shì)，而不穩(wěn)定是固體分散體的主要問題之一，影響了固體分散體的市場(chǎng)化。

在固體分散體發(fā)展的早期階段，常見的載體為尿素、有機(jī)酸和糖類等，但其具有的固體晶形導(dǎo)致載藥量較低且不穩(wěn)定，因此，這類輔料不再作為制備固體分散體的首選輔料［２］。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其載體材料也在不斷更新，目前，已上市的固體分散體制劑中使用的載體材料多為聚合物，如泊洛沙姆（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ）、聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）、羥丙基甲基纖維素（ＨＰＭＣ）、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（ＨＰＭＣＡＳ）等，且制備形成的固體分散體大多為無(wú)定型。藥物與載體材料的性質(zhì)、制備方法、下游加工、存儲(chǔ)條件等均對(duì)固體分散體的穩(wěn)定性有重要影響，但是，在固體分散體配方中，載體材料為其主要組成部分，因此載體材料的理化性質(zhì)對(duì)固體分散體穩(wěn)定性的影響起著決定性作用［３－４］，而且，面對(duì)如此多的載體材料，選擇與難溶性藥物相匹配的載體又是目前亟需解決的難題，基于此，本文將從聚合物的理化性質(zhì)及藥物與聚合物的混溶性，討論聚合物對(duì)固體分散體穩(wěn)定性的影響，便于載體的合理選擇，也有助于固體分散技術(shù)研究設(shè)計(jì)與制備水平的提高。

1、聚合物載體   

聚合物是由多個(gè)重復(fù)的骨架結(jié)構(gòu)單元以共價(jià)鍵連接而成的鏈狀或網(wǎng)狀大分子化合物。大量實(shí)驗(yàn)證明，聚合物的結(jié)晶能力與分子鏈的規(guī)整度有著密切的關(guān)系，分子鏈的規(guī)整程度越高，其結(jié)晶能力越強(qiáng)，一般而言，對(duì)于晶態(tài)聚合物，其分子間排列規(guī)整，堆砌緊密，分子間相互作用力較強(qiáng)，而無(wú)定型聚合物的分子堆砌比較松散，分子間相互作用力較弱。因此根據(jù)聚合物中分子鏈的規(guī)整程度、分子間堆砌松散緊密程度及分子間相互作用力，可將其分為半晶型聚合物和無(wú)定型聚合物，而無(wú)定型聚合物占其主要部分，常用聚合物載體的類型及相對(duì)分子量見表１［５－７］。

2、聚合物的理化性質(zhì)  

２．１　玻璃化轉(zhuǎn)變溫度　

在固體分散體體系中，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Ｔｇ）是衡量藥物從無(wú)定型態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫w形態(tài)快慢的指標(biāo)，當(dāng)溫度高于Ｔｇ值，體系的分子遷移率升高，藥物分子處于高速運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，固體分散體重結(jié)晶的趨勢(shì)也會(huì)隨分子運(yùn)動(dòng)速率和范圍的增大而增大［８－９］。若固體分散體的Ｔｇ值遠(yuǎn)大于貯存的環(huán)境溫度時(shí)，固體分散體開始結(jié)晶老化的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，在適當(dāng)?shù)拇鎯?chǔ)環(huán)境及時(shí)間內(nèi)是相對(duì)穩(wěn)定的，因此Ｔｇ值也是評(píng)價(jià)固體分散體穩(wěn)定性的一個(gè)重要指標(biāo)［１０］。固體分散體的穩(wěn)定性隨Ｔｇ增加而增加，當(dāng)兩種具有不同Ｔｇ的材料混合在一起時(shí)，混合物的最終Ｔｇ在兩種材料之間，因此，從分子水平上講，將低Ｔｇ的藥物與高Ｔｇ的聚合物經(jīng)過(guò)適合的方法制備，所得的固體分散體相比于原料藥，具有更高的Ｔｇ［１１］。隨著體系的Ｔｇ的增加，與純無(wú)定型藥物相比，固體分散體中的無(wú)定型藥物轉(zhuǎn)化為晶體所需的自由能更大，因此固體分散體中無(wú)定型藥物更穩(wěn)定。Ｚｉａｅｅ等［１２］通過(guò)靜電紡絲等方法制備布洛芬－ＨＰＭＣＡＳ、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯（ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５）－固體分散體，使用差示掃描量熱法測(cè)定固體分散體的Ｔｇ值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ｔｇ值較高的ＨＰＭＣＡＳ形成的固體分散體更穩(wěn)定。因此選擇Ｔｇ值較高的聚合物有利于形成更穩(wěn)定的固體分散體。

２．２　相對(duì)分子質(zhì)量　

聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量對(duì)固體分散體的重結(jié)晶程度、溶解度等穩(wěn)定性有著重要的影響。當(dāng)載藥量較低時(shí)，聚合物相對(duì)分子質(zhì)量越小，體系黏度越低，藥物溶解速率越快［１３］；隨著聚合物相對(duì)分子質(zhì)量的增加，其黏度也隨之增加，高黏度體系可降低藥物分子的流動(dòng)性，有效抑制無(wú)定型藥物重結(jié)晶，提高藥物的溶出度，因此增加聚合物相對(duì)分子質(zhì)量有利于維持固體分散體的穩(wěn)定性［１４－１５］。但當(dāng)聚合物相對(duì)分子質(zhì)量過(guò)高時(shí)，可能會(huì)引起相反的效果。Ｐａｃｕｔ等［１６］研究者通過(guò)正電子湮滅壽命譜測(cè)量不同分子質(zhì)量的聚合物（ＰＶＰＫ１０、ＰＶＰＫ３０、ＰＶＰＫ９０）形成的無(wú)定型比卡魯胺固體分散體的自由體積值，發(fā)現(xiàn)使用相對(duì)分子質(zhì)量最大的ＰＶＰＫ９０制備固體分散體的自由體積值最大，與其結(jié)晶速率最快、最不穩(wěn)定的現(xiàn)象相符合，因?yàn)閷?duì)于相對(duì)分子質(zhì)量小的聚合物，他們的靈活性使得他們?cè)隗w系的密度更大，從而可以通過(guò)阻礙晶核的形成來(lái)增加固體分散體的穩(wěn)定性，相對(duì)而言，相對(duì)分子質(zhì)量大的ＰＶＰＫ９０，其松散的排列方式，使藥物重結(jié)晶速率加快，因此，適當(dāng)?shù)姆肿淤|(zhì)量聚合物對(duì)藥物的穩(wěn)定作用是最優(yōu)的。此外，聚合物的Ｔｇ隨相對(duì)分子質(zhì)量的增加而增加，因此適當(dāng)增加分子質(zhì)量可提高無(wú)定型固體分散體的抗塑性［１７］。

２．３　構(gòu)型　

由于聚合物的分子尺寸比藥物大得多，藥物被分散在聚合物的空間間隙中，而且聚合物本身往往會(huì)呈現(xiàn)出不同的構(gòu)型，藥物成分的摻入和制備過(guò)程等影響因素可能會(huì)導(dǎo)致其在亞穩(wěn)折疊和穩(wěn)定擴(kuò)展形式之間轉(zhuǎn)換，最終影響體系的理化性質(zhì)［１８－１９］。一些研究也強(qiáng)調(diào)了載體的延伸或緊密構(gòu)型在控制固體分散體性能中的重要性，如聚合物的構(gòu)型會(huì)影響晶體的生長(zhǎng)速率。Ｓｃｈｒａｍ等［２０］針對(duì)在不同ｐＨ 條件下，非洛地平－ＨＰＭＣＡＳ－固體分散體的晶體生長(zhǎng)速率不同，用原子力顯微鏡分析吸附于非洛地平的ＨＰＭＣＡＳ構(gòu)型差異，發(fā)現(xiàn)ｐＨ 為３時(shí)，ＨＰＭＣＡＳ未電離，聚合物因分子內(nèi)鍵合而保持彎曲，在藥物的表面形成球狀物，使較多的藥物晶體生長(zhǎng)點(diǎn)暴露，降低了抑制晶體生長(zhǎng)能力，而在ｐＨ 為６．８，ＨＰＭＣＡＳ電離，由于分子間的電荷排斥，使聚合物在藥物表面覆蓋更均勻，使無(wú)定型藥物更穩(wěn)定。

２．４　吸濕性　

固體分散體的原料藥大多是疏水性，而用來(lái)增強(qiáng)這些藥物溶解度的聚合物通常是親水性載體，并且聚合物通常在系統(tǒng)中占主要的部分，因此，固體分散體在加工或儲(chǔ)存過(guò)程中從大氣中吸收水分的傾向在很大程度上取決于聚合物的吸濕性。環(huán)境濕度對(duì)固體分散體的穩(wěn)定性會(huì)產(chǎn)生很大的影響，若載體材料吸濕性過(guò)高，不僅會(huì)降低載體的黏度從而增加藥物分子的遷移率，導(dǎo)致非晶型藥物結(jié)晶速率加快、溶出速率降低，也會(huì)使體系的Ｔｇ值降低，降低其抗塑性，加速老化，使某些藥物的性質(zhì)發(fā)生改變從而導(dǎo)致藥效降低［２１］。同時(shí)，在固體分散體體系中，水分的引入會(huì)與聚合物形成氫鍵，從而不可逆的破壞藥物與載體之間形成的氫鍵，致使固體分散體發(fā)生相分離，導(dǎo)致重結(jié)晶［２２］。有研究表明當(dāng)藥物與載體之間形成的相互作用力足夠強(qiáng)時(shí)，水分不會(huì)對(duì)其產(chǎn)生明顯的影響，但也有研究者認(rèn)為藥物－載體－水三元體系中混合焓和熵的平衡是固體分散體中不發(fā)生相分離的原因［２３］。聚合物的吸濕性也會(huì)受疏水性程度的影響［２４］，為改善聚合物的吸濕性，可對(duì)聚合物進(jìn)行親脂性修飾來(lái)增加其疏水性，Ｚｈａｏ等［２５］在相同的真空干燥方法下，以不同的接枝聚乙二醇（ＰＥＧ）為載體材料制備的穿心蓮內(nèi)酯固體分散體，發(fā)現(xiàn)在相同的條件下，隨著接枝ＰＥＧ親脂性的增加，固體分散體的吸濕性及結(jié)晶度降低，溶出速率加快。

２．５　類型　

不同類型的聚合物對(duì)固體分散體的穩(wěn)定性有著重大影響［２６］。如用不同晶型聚合物制備固體分散體，藥物在體系中的形態(tài)也不一樣，從而導(dǎo)致藥物的溶出度不同，Ｋａｒａｖａｓ等［２７］比較了非洛地平在無(wú)定型ＰＶＰＫ３０和半晶型ＰＥＧ４０００中的固體分散體的溶出度與形態(tài)，結(jié)果表明在含５０％載藥量的體系中，非洛地平－ＰＶＰＫ３０固體分散體的溶出度大，且非洛地平以非晶態(tài)形式在ＰＶＰＫ３０分散，而在ＰＥＧ４００的固體分散體體系上以微晶形態(tài)存在，傅里葉變換紅外光譜數(shù)據(jù)顯示藥物與兩種載體之間都有氫鍵結(jié)合，但非洛地平與ＰＶＰ的相互作用似乎更強(qiáng)，非洛地平與不同晶型聚合物分子水平的相互作用似乎控制了固體分散體中藥物的形態(tài)。也有研究表明由于晶型聚合物具有較低的Ｔｇ，在制備過(guò)程中易結(jié)晶，難以保持無(wú)定型，從而降低藥物的分散能力及與藥物的相互作用，導(dǎo)致藥物結(jié)晶的趨勢(shì)增強(qiáng)［２８］。此外雖無(wú)定形聚合物制備的固體分散體穩(wěn)定性相對(duì)較好，但相對(duì)而言，無(wú)定型聚合物的吸濕性更強(qiáng)，因?yàn)槌吮砻嫖酵猓瑹o(wú)定形結(jié)構(gòu)還能吸收更多的水分，也會(huì)影響固體分散體的穩(wěn)定性。在同為無(wú)定型聚合物，但不同類型的聚合物對(duì)同一藥物形成的固體分散體的溶解度及穩(wěn)定性影響也不同，Ｌｕｉｓ等［２９］發(fā)現(xiàn)吲哚美辛在２５ ℃下在ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰＫ２９／３２和Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ＥＰＯ中的溶解度分別為２４％，５５％和５６％。Ｂｈａｒｄｗａ等［３０］通過(guò)介電譜研究伊曲康唑與ＰＶＰ和ＨＰＭＣＡＳ在無(wú)定形固體分散體中的分子遷移率，發(fā)現(xiàn)纖維型聚合物對(duì)穩(wěn)定性具有明顯抑制作用。雖然不同類型的聚合物制備的固體分散體穩(wěn)定性及溶解速率不同，但也可以以此為依據(jù)來(lái)選擇不同用途的制劑。

3、聚合物與藥物的混溶性 

聚合物與藥物的可混溶度也很重要，因?yàn)楦呖苫烊荏w系對(duì)藥物的再結(jié)晶具有較強(qiáng)的抵抗力，而藥物／聚合物比例和藥物與載體的相互作用是影響聚合物與藥物混溶的主要因素。

３．１　藥物／聚合物比例　

固體分散體的溶解度除受聚合物分子量的影響外，也與藥物／聚合物比例有關(guān)。通常，藥物／聚合物比例的增大與溶出度的降低有關(guān)，因?yàn)闊o(wú)定型藥物的穩(wěn)定性較差，當(dāng)藥物濃度超過(guò)聚合物與藥物的混溶度時(shí)，容易導(dǎo)致藥物晶體的形成，此外，低含量的聚合物會(huì)降低藥物的潤(rùn)濕性，使藥物在溶液中不易溶出而形成富藥層，從而導(dǎo)致相分離，溶出速率降低［３１］。當(dāng)藥物／聚合物比例過(guò)低時(shí)，雖然高黏度降低了藥物分子運(yùn)動(dòng)的遷移率，延長(zhǎng)了無(wú)定型藥物的松弛時(shí)間，維持了穩(wěn)定性，但在溶出過(guò)程高黏度聚合物也會(huì)阻礙藥物的溶出。Ａｉｌｉｎｃａｉ等［３２］研究了雙氯芬酸鈉－聚乙烯醇硼酸（ＰＶＡＢ）－固體分散體的形態(tài)，通過(guò)Ｘ 射線衍射、偏振光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡獲得的形態(tài)數(shù)據(jù)表明，藥物存在于ＰＶＡＢ聚合物基體中，能否形成平均直徑在１０～１５μｍ 范圍內(nèi)的微米級(jí)多晶晶體，具體取決于藥物／聚合物比例。因此在制備固體分散體時(shí)，應(yīng)對(duì)藥物／聚合物比例進(jìn)行篩選。

３．２　相互作用　

藥物分子可以與載體材料形成的各種弱相互作用力如氫鍵、范德華力、靜電力、離子間相互作用力等來(lái)限制藥物分子在聚合物基體中的移動(dòng)，使系統(tǒng)具有穩(wěn)定性［３３］。Ｈｅ等［３４］預(yù)期姜黃素與聚合物載體之間的分子相互作用將極大地影響固體分散體的穩(wěn)定性，在這項(xiàng)研究中，通過(guò)溶劑蒸發(fā)法用不同的聚合物制備了一系列姜黃素的無(wú)定形固體分散體，發(fā)現(xiàn)由于藥物－聚合物之間的強(qiáng)相互作用，使用載體ＰＶＰ的無(wú)定形固體分散體系比Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ 和羥丙基－β－環(huán)糊精具有更好的溶解性和穩(wěn)定性。而相互作用力的強(qiáng)弱主要與藥物及載體的官能團(tuán)有關(guān)［３５］。相反，當(dāng)藥物與載體的形成的氫鍵作用過(guò)強(qiáng)時(shí)，也會(huì)限制藥物的溶出速率，Ｓｅｍｊｏｎｏｖ等［３６］使用Ｓｏｌｕｐｌｕｓ 及木糖醇兩種載體用熔融法制備的吲哚美辛（ＩＮＤ）固體分散體，對(duì)原料藥、物理混合物及固體分散體進(jìn)行體外溶出實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛－Ｓｏｌｕｐｌｕｓ －物理混合物的溶出速率比原料藥低，這主要與藥物與載體形成強(qiáng)烈的氫鍵作用有關(guān)。

4、小 結(jié)   

不同聚合物的理化性質(zhì)對(duì)固體分散體的溶解度、溶出速率、結(jié)晶速度等穩(wěn)定性的影響不可小覷，其影響機(jī)制也被廣大研究者們不斷探索，但面對(duì)如此多的載體材料，選擇與難溶性藥物相匹配的載體仍是目前亟需解決的難題，隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及各界科研工作者的努力，相信不久的將來(lái)會(huì)有更多性能周全的載體材料，也會(huì)有更加快捷的篩選載體材料的方法。

參考文獻(xiàn)

詳見  中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志 ２０２０年 １０月  第４０卷  第１９期