真實世界數據在兒童藥物性腎損傷監測中的應用進展與策略

Application of Real-World Data in the Monitoring of Drug-Induced Renal Injury in Children: Progress and Strategies

摘  要 / Abstract

藥物性腎損傷(DIKI)是常見的藥品不良反應，可導致急性腎衰竭、少尿、無尿等臨床癥狀。兒童由于肝腎功能發育不完全，比成人更易發生DIKI，且預后風險更大。真實世界研究的迅速發展為兒童DIKI監測與評價帶來更多機遇與挑戰。當前自發報告系統與電子健康數據均在兒童DIKI監測中取得一定應用進展，為兒童DIKI的防治提供更多參考依據。未來還應持續推動建立兒童藥品不良反應監測哨點聯盟，同時深入探索多中心真實世界數據分析與共享機制，完善兒科藥品安全智能監管體系，提升兒童藥物警戒水平，促進兒科合理用藥。

Drug-induced kidney injury (DIKI) is a common adverse drug reaction (ADR) that can lead to acute renal failure,oliguria and anuria with severe clinical symptoms.Due to the lack of premarketing data and immaturity of liver and kidney function,children are more likely to develop DIKI than adults and are at greater prognostic risk.The rapid development of real-world studies brings more opportunities and challenges for the monitoring and evaluation of DIKI in children.Currently the application of spontaneous reporting systems and electronic health data has made some progress in pediatric DIKI surveillance,providing more evidence for the prevention and treatment of pediatric DIKI.In the future,we should continue to promote the establishment of a sentinel alliance for pediatric adverse drug reaction monitoring,and at the same time,explore multi-center real-world data analysis and sharing mechanisms,improve the intelligent regulatory system for pediatric drug safety,enhance pediatric pharmacovigilance,and promote the rational use of pediatric drugs.

關 鍵 詞 / Key words

藥物性腎損傷；安全性評價；真實世界數據；主動監測；兒童；合理用藥

drug-induced kidney injury; drug safety evaluation; real-world data; active monitoring; children; rational drug use

藥物性腎損傷(drug-induced kidney injury，DIKI)是指由藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)或不合理用藥所導致的腎臟損害，其發生發展可能導致急性腎衰竭、少尿、無尿等臨床癥狀，甚至危及生命[1]。兒童由于肝腎功能發育不完全，比成人更易發生DIKI，且預后風險更大。近年來，隨著真實世界數據在藥品上市后安全性評價中的廣泛認知與應用，兒童DIKI監測與評價工作迎來更多機遇與挑戰。本文主要針對兒童DIKI問題，從真實世界數據角度入手，梳理并分析真實世界數據在兒童DIKI監測與評價中應用的進展與策略，以期為我國兒童臨床合理用藥決策提供更多參考依據。

01兒童DIKI 概況

腎臟作為機體的主要排泄器官，具有血流量豐富、耗氧量大以及組織代謝率高等特點，易受到藥物腎毒性的影響[2]。兒童腎臟尚未發育完全，藥物半衰期延長，更易導致DIKI。兒童DIKI占所有ADR的20%～30%[3]。急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是指在一段時間(數小時至3個月)內腎功能突然下降，包括血液檢查、尿液檢查、組織學及影像學檢查中的腎損傷相關標志物異常[4,5]。全球腎臟病預后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)關于AKI的診斷標準如下：①48h內血肌酐(serum creatinine，Scr)水平上升至少26.5μmol/L；②7天內Scr水平上升超過原來水平的1/2；③持續6h尿量減少至0.5ml/(kg·h)以下(尿路梗阻或其他導致尿量減少情形除外)。滿足以上任意一個條件則診斷為AKI[6]。據報道，AKI在兒科重癥監護室(pediatric intensive care unit，PICU)中的發生率為8%～30%[7-9]，PICU之外的住院患兒AKI發生率在5%以上[10]，病死率高達2.5%[9]。住院患兒DIKI發生率為2%～5%，占AKI的19%～40%[11,12]。常見的DIKI高危藥物主要包括抗菌藥、化療藥以及非甾體抗炎藥等[13]。近年來，DIKI已逐漸成為藥品上市后安全性警告、停藥或撤市的主要原因之一。因此，開展兒童DIKI上市后安全性監測具有重要意義。

02真實世界數據在藥物安全性評價中的作用

真實世界研究(real-world study，RWS)利用真實世界數據(real-world data，RWD)產生真實世界證據(real-world evidence，RWE)，用于產品監管和決策評價。2019年，美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration，FDA)給出了明確的定義：真實世界數據是指來源于日常所收集的各種與患者健康狀況和(或)診療及保健有關的數據[14]。真實世界數據通常從多種來源獲得，常見來源包括醫院電子信息系統數據、醫療保險支付數據、疾病登記數據、公共衛生監測數據、從移動設備等其他來源收集的可反映健康狀況的數據等[14]。

真實世界研究在國內外受到廣泛關注，近十年真實世界證據在相關法律法規和實踐等方面有巨大發展，有力地推進了藥物的安全性監管和決策實施。目前，國外多個國家已經啟動對上市后藥品安全性監測系統的建設。2007年，FDA開展哨點計劃(Sentinel Initiative)，建立醫療產品安全性電子監測系統[15]。2016年，哨點系統(Sentinel System)正式成立，用以監測并評價監管產品的安全問題[16]。此外，美國觀察性醫療結果合作組織(Observational Medical Outcomes Partnership，OMOP)開展使用醫療大數據用于上市后藥品安全性主動監測的實踐探索[17]。歐洲多個國家共同參與了探索和理解藥品不良反應(Exploring and Understanding Adverse Drug Reaction，EU-ADR)項目，嘗試通過多種來源的醫療數據實現ADR的早期監測[18]。

國內相關領域進展也比較迅速，已經有了一定研究基礎。中國人民解放軍總醫院郭代紅團隊基于醫院信息系統(hospital information system，HIS)，采用觸發器原理和文本識別技術設計開發了醫療機構藥品不良事件主動監測與智能評估警示系統(Active Surveillance and Assessment System of Adverse Drug Event,ADE-ASAS)[19]。并經過多年臨床實踐進一步研發了新型臨床藥品不良事件主動監測與智能評估警示系統(ADE-ASAS-Ⅱ)，目前與ADE-ASAS的功能相互補充[20]。2015年，北京大學醫學部藥品上市后安全性研究中心啟動了對藥品安全主動監測方法學的探索，初步構建了我國耐多藥肺結核的通用數據模型，并將繼續研究ADR信號監測、混雜控制等方法在我國電子病歷數據中的應用[21]。這些嘗試為利用真實世界數據開展用藥安全性分析和主動監測積累了經驗。

03自發報告系統在兒童DIKI監測中的應用

1972年，世界衛生組織(World Health Organization，WHO)就用藥安全問題對國際藥物監測合作計劃成員國提出按照各自國家情況建立自發報告系統(spontaneous reporting systems，SRS)，監測并上報ADR。自發報告系統是藥品上市后安全性監測最常見的方式，是當前DIKI監測的最重要數據來源。

目前自發報告系統在DIKI監測中的應用研究多集中于成人，兒童相關研究相對較少。朱曼等[22]對2009～2013年中國人民解放軍總醫院ADR數據庫中的209例抗感染藥物相關的DIKI報告進行分析，其中19歲以下人群占8.61%。采用描述性統計分析方法發現，引起DIKI的前3位抗感染藥物類別分別為喹諾酮類、糖肽類和頭孢菌素類，引起DIKI頻次的前3位藥物分別為克林霉素、萬古霉素和左氧氟沙星。DIKI的發生時間大多在給藥后的1周內(84.21%)，且大多數患者預后良好(88.52%)。于承暄等[23]對2016～2018年中國人民解放軍總醫院ADR數據庫中的968例DIKI報告進行分析，其中18歲以下人群占2.58%。采用報告比值比法(reporting odds ratio，ROR)、比例報告比法(proportional ADR reporting ratio，PRR)、英國藥品和保健產品管理局(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA)的綜合標準法和貝葉斯可信區間遞進神經網絡法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)進行風險信號挖掘，發現萬古霉素等抗感染藥物生成腎損傷陽性風險信號。引起DIKI的前3位藥物類別分別為抗感染藥物、神經系統藥物和抗腫瘤藥物，其中抗感染藥物主要是頭孢菌素類和糖肽類，與之前的報道相一致[22-25]，引起DIKI頻次的前3位藥物分別為萬古霉素、甘露醇和碘克沙醇。

FDA不良事件報告系統(FDAAdverse Event Reporting System，FAERS)包含ADR報告及錯誤用藥等藥物不良事件[26]。岳志華[27]采用case/non-case數據挖掘方法對FAERS數據庫中的兒童AKI不良事件進行分析，發現引起兒童AKI頻率最高的藥物類別是非甾體抗炎藥物(吲哚美辛、布洛芬)。雖然自發報告系統在上市藥品安全性監測中必不可少，但其作為一種被動監測方法，存在漏報率高、報告質量差、存在報告偏倚、無法計算ADR發生率、時效性及發覺未知信號能力有限等諸多不足，限制了其在藥物警戒及風險管控中的應用，亟需更多來源的真實世界數據進一步補充安全性證據。

04電子健康記錄在兒童DIKI監測中的應用

電子健康記錄(electronic health records，EHR)的廣泛使用為藥物警戒提供了另一個潛在的豐富數據來源。電子健康記錄具有海量的信息，自動記錄了臨床日常的診療過程，包括患者的癥狀、體征、診斷、處方、實驗室檢查等，可以快速高效地發現和識別藥品安全信號。電子健康記錄數據尤其適用于監測和識別類似DIKI的ADR，彌補自發報告系統的不足。

在一項真實世界研究中，郭代紅等[28]借助ADE-ASAS開展馬來酸桂哌齊特注射液相關肝腎損害的自動監測研究，獲得馬來酸桂哌齊特安全性風險信息。基于ADE-ASAS，于承暄等[29]對2009～2019年所有使用碘造影劑致AKI的住院患者進行回顧性研究，獲得目標人群的用藥風險信息。基于真實世界數據，冉超[30]對2007～2018年7家醫院使用碘海醇注射液的住院患者病歷進行分析，采用logistic回歸分析碘海醇致老年AKI的危險因素。一項關于硫酸依替米星治療后發生AKI的影響因素研究發現[31]，硫酸依替米星是較為安全的抗菌藥，但高血壓患者應加強腎功能檢測。一項關于萬古霉素治療重癥感染患兒后發生腎損害的真實世界研究發現[32]，實時監測血藥濃度和腎功能有助于及時控制腎損傷，保證患兒用藥安全。值得注意的是，當前電子健康記錄數據仍存在各種結構化數據和非結構化數據標準化程度不一致，質量難以保障，且數據結構不統一，數據整合度不高，在進一步數據挖掘與利用方面還需要更多方法學的探索與實踐。

05策略與展望

5.1 持續推動建立兒童ADR

監測哨點聯盟

2016年，中國醫院藥物警戒系統(Chinese Hospital Pharmacovigilance System，CHPS)建立，用以輔助監測哨點醫療機構實現被動監測轉換為主動監測，監管藥物上市后的安全性問題，提升ADR監測能力。目前全國已有100多家醫療機構部署實施CHPS系統[33]，但是兒童用藥安全性仍存在缺口。兒童作為一個特殊群體，其藥物警戒區別于成人，可在CHPS基礎上持續建立專業的兒童用藥安全性主動監測哨點分聯盟，從單中心到多中心，從大型兒童專科醫院到全國醫療機構，廣泛收集兒童ADR數據，開展兒童用藥主動監測，提升兒童藥物警戒水平，促進兒科合理用藥。

5.2 深入探索多中心真實世界數據

分析與共享機制

由于兒童的特殊性，真實世界數據對于兒童用藥安全性評價顯得尤為重要，其中最重要的兩大數據來源為區域性醫療大數據平臺和分散醫療機構。鑒于醫療數據的敏感性，多中心真實世界數據的有效整合利用一直存在諸多困難與挑戰。近年來，隨著信息技術在大數據技術、區塊鏈技術、邊緣計算技術和人工智能技術等領域取得最新進展，在不匯總原始數據、不建立集中式數據庫的前提下，可以通過建立統一的數據標準、數據接口和分布式管理系統，有效整合多源異構數據，實現不同醫療機構數據的互聯互通和整合利用。同時，通過充分實踐探索，逐步形成機構間協作機制與真實世界數據共享機制，促進兒童用藥上市后評價的工作發展。

總之，基于真實世界數據，不僅可以開展上市后藥品安全性監測，還可以開展藥品有效性和合理性評價、精準醫療(結合生物樣本數據等資源)、疾病預測分析、醫療質量評估/改善、疾病診斷適宜技術開發、衛生經濟學研究、醫療資源合理配置(如結合氣象數據等資源)等研究，最終為衛生主管部門提升工作效率、兒科醫療機構提高服務效能、藥品生產企業制定研發和生產計劃、國家合理配置衛生資源提供決策依據。

引用本文

尉耘翠,彭曉霞,聶曉璐,賈露露,曹旺,趙一鳴,王曉玲*.真實世界數據在兒童藥物性腎損傷監測中的應用進展與策略[J].中國食品藥品監管,2021(11):83-87.