美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2022 年2 月發(fā)布了“抗體偶聯(lián)藥物的考慮”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案［1］，目的是幫助企業(yè)和其他參與者開發(fā)細(xì)胞毒性小分子藥物（有效載荷）的抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）。該指導(dǎo)原則闡述了FDA目前對ADC 臨床藥理學(xué)開發(fā)方案的建議。ADC主要用于治療腫瘤，因?yàn)槟[瘤的高發(fā)病率，所以ADC也是國內(nèi)藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。目前ADC在中國處于起步階段，還沒有類似的指導(dǎo)原則，本文詳細(xì)介紹 FDA 該指導(dǎo)原則，期望有助于國內(nèi)相關(guān)部門對這類新藥的研發(fā)與監(jiān)管。

一、該指導(dǎo)原則前言

該指導(dǎo)原則由FDA 藥品評價(jià)研究中心臨床藥理學(xué)辦公室和生物制品評價(jià)研究中心編寫。該指導(dǎo)原則提出一些建議，以幫助開發(fā)細(xì)胞毒性小分子藥物或有效載荷的抗體偶聯(lián)藥物的企業(yè)和其他參與者。具體而言，該指導(dǎo)原則闡述了FDA 目前對ADC 開發(fā)方案的臨床藥理學(xué)的考慮和建議的看法，包括生物分析方法 、給藥方案 、劑量和暴露反應(yīng)分析、內(nèi)在因素、QTc 評估、免疫原性和藥物–藥物相互作用（drug-drug  interaction，DDI）。到目前為止 ， ADC 主要用于治療腫瘤。

該指導(dǎo)原則中討論的原則 ，可能不完全適用于其他類型 ADC 的開發(fā)。該指導(dǎo)原則具體概述了對 ADC 開發(fā)方案的臨床藥理學(xué)的考慮，并在適當(dāng)時(shí)參 考了其他相關(guān)指導(dǎo)原則。ADC 受生物制品的所有 相關(guān)法律和法規(guī)的約束 ，包 括《公 共衛(wèi)生服務(wù)法》［PHS Ac（t42 U.S.C. 262）］第 351 節(jié)中概述的管理的產(chǎn)品開發(fā)、試驗(yàn)和批準(zhǔn)的法律和法規(guī)。鑒于 ADC 包 括小分子藥 物［2］，因 此適用于 ADC 的其他指導(dǎo)原 則 ，不一定適用于其他生物制品。值得注意的是 ， 該指導(dǎo)原則不著重討論任何特定 ADC 的開發(fā)，有關(guān) 特定 ADC 的監(jiān)管要求和開發(fā)方案的問題應(yīng)與相應(yīng) 的 FDA 審評部門聯(lián)系。

該文件的內(nèi)容不具有法律效力，也不以任何方式約束公眾，除非具體納入合同。該文件僅旨在向公眾說明法律的現(xiàn)有要求。除非引用了具體的法規(guī)或法定要求，否則包括本指導(dǎo)原則在內(nèi)的 FDA 指導(dǎo)文件應(yīng)僅被視為建議。在FDA指導(dǎo)原則中使用“should”一詞意味著建議或推薦某事，但不是規(guī)定。

二、該指導(dǎo)原則出臺的背景

2.1ADC

ADC由一種類型的小分子藥物（也稱為有效載荷）和抗體或抗體片段組成 ，通過化學(xué)連接子偶聯(lián)在一起。抗體或抗體片段（本文稱為抗體）針對存在于靶細(xì)胞表面上相關(guān)的特異性抗原，被選擇或通過基因工程技術(shù)（engineer）獲取，該抗原最好是所治療的疾病狀態(tài)所特有的（如腫瘤特異性抗原）。通常 ，當(dāng)抗體與其目標(biāo)抗原結(jié)合時(shí)，ADC 通過生理機(jī)制（如內(nèi)吞作用）被內(nèi)化 ，此時(shí)有效載荷在暴露于溶酶體的低 pH 值時(shí)或通過溶酶體酶降解抗體/連接子 被釋放。然后，釋放的有效載荷在目標(biāo)細(xì)胞（如表 達(dá)特定目標(biāo)抗原的細(xì)胞）中發(fā)揮作用，同時(shí)最好對非目標(biāo)細(xì)胞（如不表達(dá)特定目標(biāo)抗原的細(xì)胞）的影響最小化 。 鑒于ADC的作用機(jī)制（mechanism of action，MOA）是將有效載荷直接遞送至特定位點(diǎn)， 因此有效載荷的全身暴露可能相對低于口服和靜脈注射的單一療法。

該指導(dǎo)原則將使用下列術(shù)語：

ADC：抗體或抗體片段（本文稱為抗體）通過化學(xué)連接子，至少與1個(gè)有效荷載分子偶聯(lián)［即藥物抗 體比（drug to antibody ratio，DAR）至少為 1］。

總抗體（total antibody）：未偶聯(lián)（如未偶聯(lián)任何 有效載荷分子）和偶聯(lián)至少 1 個(gè)有效載荷分子的抗 體的集合。

未偶聯(lián)抗體（unconjugated   antibody）：未偶聯(lián)任何有效荷載分子的游離抗體（DAR 等于 0）。 

未偶聯(lián)的小分子藥物或有效載荷（payload）：未與抗體偶聯(lián)的游離小分子藥物。

化學(xué)連接子（chemical   linker）：小分子藥物或有效載荷與抗體之間的連接物。

ADC組成部分 ：包括總抗體和未偶聯(lián)的有效載荷。

藥理活性代謝物 ：來自未偶聯(lián)的小分子藥物或 有效載荷代謝的藥理活性代謝物 ，可增加有效性和安全性。另見 FDA 題為“代謝物安全性試驗(yàn)”指導(dǎo)原則［3］。

2.2  ADC 給藥策略的主要考慮因素

ADC把抗體對特定靶標(biāo)（target）的選擇性和小分子藥物的效能結(jié)合在一起。因此，選擇 ADC 最佳給藥策略，需要仔細(xì)考慮抗體和有效載荷的藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥效學(xué)（pharmacodyna- mics，PD）之間的差異。鑒于有效載荷具有細(xì)胞毒性 ，有效載荷全身暴露的相對較小的增加，可導(dǎo)致顯著的不良反應(yīng)。因此，從安全角度來看，有效載荷的毒性是劑量限制性的。鑒于這些挑戰(zhàn)，在開發(fā)早期全面了解ADC及其組成部分的 PK 和 PD 以及安全性和有效性結(jié)果的關(guān)系，對于優(yōu)化ADC劑量至關(guān)重要。有助于這種理解的數(shù)據(jù)，可包括非臨床方案［4］。

2.2.1 臨床開發(fā)期間的劑量選擇

FDA特別鼓勵(lì)A(yù)DC首次人體研究劑量范圍寬泛，并在早期臨床研究中選擇多劑量水平評價(jià)（如 I 期或 II 期臨床研究擴(kuò)大隊(duì)列），以表征ADC安全性和活性。在選擇1項(xiàng)或多項(xiàng)關(guān)鍵研究給藥策略時(shí)，還應(yīng)考慮早期研究的總體耐受性。使用這些早期臨床研究數(shù)據(jù)的暴露反應(yīng)分析的信息，可評價(jià)ADC及其組成部分的暴露與安全性和（或）有效性的關(guān)系，也可用于選擇1項(xiàng)或多項(xiàng)關(guān)鍵性研究的給藥策略。此外，暴露反應(yīng)分析，可用于選擇關(guān)鍵研究的特定患者亞群（如器官受損的研究參與者）的給藥策略。應(yīng)利用其他支持性數(shù)據(jù)，例如藥效學(xué)生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)和受體占有率或靶標(biāo)參與度數(shù)據(jù)，幫助選擇1項(xiàng)或多項(xiàng)關(guān)鍵性研究和（或）特定患者亞群的給藥策略。

2.2.2 給藥策略對內(nèi)在和外在因素的考慮

基于內(nèi)在和外在因素（如腎或肝損傷、藥物相互作用）的劑量調(diào)整具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)锳DC的不同組成部分可獨(dú)立地影響安全性和（或）有效性。例如，調(diào)整特定患者亞群的ADC的劑量，以匹配總體人群的一個(gè)組成部分（如 通常是有效載荷）的暴露，可能會(huì)導(dǎo)致ADC暴露的改變，并隨后導(dǎo)致有效性的改變。然而，在ADC研究方案中應(yīng)始終評價(jià)，內(nèi)在和外在因素對PK、安全性和有效性的影響，以便為說明書的特定患者亞群的使用提供信息。例如，對于預(yù)計(jì)PK 和風(fēng)險(xiǎn)-獲益特點(diǎn)與總體人群沒有顯著變化的特定人群，不建議調(diào)整劑量。而與總體人群相比，預(yù)計(jì)不良事件的嚴(yán)重程度和頻率增加的特定人群 ，要不影響療效，不能調(diào)整劑量，相反，說明書建議可能包括避免給藥。

與劑量調(diào)整建議相關(guān)的藥動(dòng)學(xué)、有效性和安全性信息可從下列渠道獲得（1）參與劑量遞增研究的器官受損或相互作用的合并用藥的患者［如與器官功能正常或無相互作用藥物的患者相比，作為低劑量的交錯(cuò)隊(duì)列（staggered cohort）］（2）參與安全 性和有效性研究的器官受損或相互作用的合并用藥的患者（3）專門的器官損害或 DDI 研究。

值得注意的是，在安全性和有效性研究中基于各種內(nèi)在或外在因素納入患者，應(yīng)以有效載荷的吸收、分布、代謝和排泄（absorption，distribution， metabolism，and   excretion，ADME）以及早期研究的 ADC 的安全性或有效性特點(diǎn)為依據(jù)。 此外 ，雖 然 ADC 的人體質(zhì)量平衡研究可能不可行，但評估或預(yù) 測有效載荷的人體消除途徑的嘗試，可包括早期臨床試驗(yàn)或動(dòng)物研究的評估尿液和糞便中排泄的代謝物以及有效載荷的體外分析。有關(guān)內(nèi)在和外在因素的更多信息，請見下文的相關(guān)部分。

三、 臨床藥理學(xué)的考慮

鑒于ADC由抗體、化學(xué)連接子和有效載荷組成，評價(jià)ADC的臨床藥理學(xué)可能比單獨(dú)的小分子或大分子更復(fù)雜。

3.1  生物分析方法

所有生物分析方法都應(yīng)按照FDA題為“生物分析方法驗(yàn)證”指導(dǎo)原則［5］的概述，驗(yàn)證和報(bào)告。一般來說，首次人體研究初始應(yīng)測定ADC、其組成部分 及其藥理活性代謝物（如果有）。在開發(fā)的后期，應(yīng)測量ADC、其組成部分及其在體循環(huán)中可量化的藥理活性代謝物，以進(jìn)行“劑量和暴露反應(yīng)中所述的暴露-反應(yīng)分析”。在后期開發(fā)中排除ADC組成部分或藥理活性代謝物測定的任何決定都應(yīng)考慮：（1）早期臨床試驗(yàn)的藥動(dòng)學(xué)特征（如 總抗體和ADC濃度、未偶聯(lián)有效荷載和藥理活性代謝物全身暴露之間的關(guān)系）（2）相關(guān)的非臨床藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)或安全性數(shù)據(jù)（如關(guān)于ADC的MOA、未偶聯(lián)抗體的藥理學(xué)活性和代謝物的藥理學(xué)活性的非臨床數(shù)據(jù)）（3）關(guān)于ADC組成部分對安全性和（或）有效性影響的初步暴露反應(yīng)數(shù)據(jù)。

例如，如果使用足夠靈敏的測定法，無法檢測到未偶聯(lián)的有效載荷，則FDA可能不建議測定未偶聯(lián)的有效載荷。如果抗體組成部分僅用于選擇性遞送有效載荷（即充當(dāng)載體），并且總抗體濃度與ADC高度相關(guān)，則FDA可能不建議測定未偶聯(lián)抗體。

值得注意的是，未偶聯(lián)的有效載荷的生物分析測定應(yīng)足夠靈敏，以檢測可能具有臨床意義的全身暴露的微小變化。此外，如果抗體的靶標(biāo)在很大程度上進(jìn)入體循環(huán)，則建議進(jìn)行生物分析測定，以區(qū)分靶標(biāo)未結(jié)合的ADC和靶標(biāo)結(jié)合的ADC。有關(guān)更多信息，請見“3.2劑量和暴露反應(yīng)”。

下面列出一些專門的臨床藥理學(xué)研究，描述何時(shí)應(yīng)考慮通過驗(yàn)證的生物分析方法，對ADC、其組成部分和藥理活性代謝物（如果有）定量。

（1）對于器官損害研究，應(yīng)測定ADC、未偶聯(lián)的有效載荷和藥理活性代謝物。如果與機(jī)制相關(guān)，則應(yīng)測定總抗體。有關(guān)更多信息，請見“3.3.1 器官損害”。

（2）對于QTc評估，測定未偶聯(lián)的有效載荷和藥理活性代謝物通常就足夠了。如果未偶聯(lián)的有效載荷的暴露量很低且無法定量 ，則應(yīng)進(jìn)行基于時(shí)間的分析，在這種情況下，ADC的檢測將驗(yàn)證給予的產(chǎn)品。有關(guān)詳細(xì)信息，請見“3.4  QTc評估”。

（3）對于DDI 研究，如果生物分析試驗(yàn)表現(xiàn)出，足以表征未偶聯(lián)有效載荷相對較低的全身暴露的靈敏度，則測定未偶聯(lián)有效載荷和藥理活性代謝物可能就足夠了。 此外，如果預(yù)計(jì)抗體作為受害者（victim）或肇事者（perpetrator）在機(jī)制上參與DDI，還可以建議在相關(guān)研究中測定ADC或總抗體。有關(guān)詳細(xì)信息，請見“3.5 DDI”。受害者被定義為代謝酶底物的研究產(chǎn)品，而肇事者則被定義為代謝酶抑制劑或誘導(dǎo)劑的研究產(chǎn)品。有關(guān)更多信息，請見FDA的“體外藥物相互作用研究-細(xì)胞色素 P450 酶 和 轉(zhuǎn) 運(yùn) 蛋 白 介 導(dǎo) 的 藥 物 相 互 作 用”指 導(dǎo) 原則［6］。

（4）對于藥動(dòng)學(xué)可比性研究（如生產(chǎn)工藝變更、 處方變更），應(yīng)測定 ADC 及其組成部分的濃度。

3.2 劑量和暴露反應(yīng)

除了評估ADC的劑量反應(yīng)關(guān)系外，還應(yīng)進(jìn)行 ADC、其組成部分和藥理活性代謝物（如果有）的暴露反應(yīng)分析，以確保安全性和有效性。這些分析有助于支持FDA的“暴露–反應(yīng)關(guān)系–研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和監(jiān)管申請”指導(dǎo)原則［7］中概述的劑量選擇和劑量調(diào)整。在以后的開發(fā)中，可以為不進(jìn)行ADC組成部分或藥理活性代謝物暴露反應(yīng)分析提供理由（如有效載荷或藥理活性代謝物全身暴露量低、抗體無藥理活性、抗體總濃度與 ADC 濃度高度相關(guān)）。有關(guān)更多信息，請見“2.2.1 臨床開發(fā)期間的劑量選擇”和“2.2.2 給藥策略對內(nèi)在和外在因素的考慮”。

此外，如果已知抗體靶標(biāo)在顯著程度上進(jìn)入到體循環(huán)中，則應(yīng)僅進(jìn)行未與進(jìn)入循環(huán)的靶標(biāo)結(jié)合的 ADC 和（或）總抗體的暴露反應(yīng)分析。這類分析的考慮因素包括：（1）循環(huán)中與靶標(biāo)未結(jié)合（游 離）ADC相比的靶標(biāo)結(jié)合ADC的相對濃度（2）靶標(biāo)結(jié)合ADC和靶標(biāo)未結(jié)合（游離）ADC濃度之間的相關(guān)性（3）靶標(biāo)結(jié)合ADC保留藥理活性的可能性。

3.3 內(nèi)在因素

可能影響ADC、其組成部分和藥理活性代謝物（如果有）暴露的內(nèi)在因素（如腎或肝損害、藥物基因組學(xué)、體質(zhì)量、年齡、性別、種族）應(yīng)在下列任一方面評價(jià)：（1）通過群體藥動(dòng)學(xué)分析的臨床研究；或（2）專門研究。下面詳細(xì)說明器官損害和藥物基因組學(xué)的一些特殊考慮。

3.3.1 器官損害

未偶聯(lián)的有效載荷和藥理活性代謝物（如果有的話）可通過腎臟或肝臟消除。腎功能或肝功能損害，可能導(dǎo)致未偶聯(lián)的有效載荷暴露的變化，從而改變ADC的安全性和（或）有效性。 因此，在所有ADC開發(fā)方案中，應(yīng)按照FDA 的“肝功能損害患者的藥動(dòng)學(xué)：研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析和對 給藥和說明書的影響”指導(dǎo)原則中概述的原則，評估腎和肝損害對未偶聯(lián)的有效載荷PK的影響［7］。

評估器官損害對ADC暴露或總抗體的影響可能是相關(guān)的。例如，如果使用抗體片段并且ADC的相對分子質(zhì)量小于6.9×104，ADC 可以通過腎臟途徑消除。此外，在肝損害患者中已觀察到ADC暴露改變［8］。

申請人應(yīng)提供在器官損傷評估中，包括或不包括ADC、其組成部分和藥理活性代謝物（如果有）的理由。適當(dāng)時(shí)，應(yīng)考慮目標(biāo)人群的藥動(dòng)學(xué) 、安全性和有效性數(shù)據(jù)，對器官損傷的ADC劑量調(diào)整，提出建議。為獲取更多信息，請見本文“2.2.1 臨床開發(fā)期間的劑量選擇”和“2.2.2 給藥策略對內(nèi)在和外在因素的考慮”。

如果器官損害患者被納入關(guān)鍵研究，且可獲得這些患者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)以及安全性和有效性信息， 則可使用群體藥動(dòng)學(xué)方法，評估器官損害對非偶聯(lián)有效載荷 、藥理活性代謝物（如 果有）和（或）其 他ADC組成部分的影響。具體而言，F(xiàn)DA 建議：

（1）要有非臨床研究［4］和早期臨床研究的非偶聯(lián)有效載荷、藥理活性代謝物和（或）其他ADC組成部分的充分的ADME信息，以獲知關(guān)鍵研究中包含的不同程度的器官損害。有關(guān)更多信息，請見FDA的“增加臨床試驗(yàn)人群多樣性—合格標(biāo)準(zhǔn)、注冊實(shí) 踐和試驗(yàn)設(shè)計(jì)”指導(dǎo)原則［10］和“癌癥臨床試驗(yàn)合格標(biāo)準(zhǔn)：器官功能障礙或既往或并發(fā)惡性腫瘤患者” 指導(dǎo)原則［11］。

（2）關(guān)鍵研究期間要有足夠的藥動(dòng)學(xué)采樣，以便準(zhǔn)確估計(jì)器官損害對清除非偶聯(lián)有效載荷、藥理活性代謝物和（或）其他ADC組成部分的影響。有關(guān)藥動(dòng)學(xué)采樣的更多信息，請查閱FDA的“群體藥動(dòng)學(xué)”指導(dǎo)原則［12］。

（3）要有足夠的器官損害患者的安全性和有效性信息，以了解對暴露變化（如有）的影響。值得注意的是，為提供足夠的安全性和有效性信息而納入 的器官損害患者的數(shù)量，應(yīng)根據(jù)個(gè)案，與 FDA 前瞻性討論。

還可以對器官損害患者亞群進(jìn)行專門研究（如，劑量遞增研究、藥動(dòng)學(xué)研究），以指導(dǎo)這些患者亞群的給藥建議。是否推薦（以及設(shè)計(jì)）專門研究取決于ADC的特征，例如（1）ADC和（或）非偶聯(lián)有效載荷的ADME和全身暴露的潛在變化（如預(yù)期非偶聯(lián)有效載荷全身暴露的臨床顯著變化，可能導(dǎo)致建議專門研究）。（2）ADC與療效的劑量（或暴露）反應(yīng)關(guān)系，以及未結(jié)合的有效載荷與安全性的劑量（或暴露）反應(yīng)關(guān)系（如針對療效的緩的暴露–反應(yīng)關(guān)系與針對安全性的陡的暴露–反應(yīng)關(guān)系，可能允許在專門研究中，試驗(yàn)減少起始劑量而不影響風(fēng)險(xiǎn)/獲益值）。（3）在療效和安全性研究的研究參與者，尤其是那些有器官損害的參與者中，檢測到的可能與暴露變化相關(guān)的安全信號。

3.3.2 藥物基因組學(xué)

根據(jù)FDA的“臨床藥物基因組學(xué)：早期臨床研究的上市前評價(jià)和說明書建議” 指導(dǎo)原則［13］所述，可建議對ADC暴露或反應(yīng)的基因型信息的評價(jià)。對于ADC，遺傳藥理學(xué)評價(jià)的建議，取決于ADME信息、非偶聯(lián)的有效載荷的全身暴露，以及抗體在ADC的MOA中的作用，例如（1）抗體靶基因的遺傳變異和（或）表達(dá) ，可影響患者對ADC的反應(yīng)。（2）未偶聯(lián)的有效載荷可由肝臟中的代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)，其可呈現(xiàn)影響代謝率的功能性遺傳變異［如，細(xì)胞色素P450 2D6（CYP2D 6）或乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistant protein，BCRP）］。（3）Fcγ受體（Fc-gamma receptors，F(xiàn)cγRs）的功能性遺傳變異，可影響 IgG 分子與 FcγRs 的結(jié) 合 ，導(dǎo) 致抗體依賴性細(xì)胞毒 性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）改變，這可能是ADC的MOA的影響因素。

3.4 QTc評估

根據(jù)FDA的“E14 非抗心律失常藥物QT/QTc間期延長和致心律失常潛能的臨床評估”指 導(dǎo)原則［14］所述 ，所有ADC開發(fā)方案均應(yīng)提交QT延長風(fēng)險(xiǎn)評估和擬議的QT評估計(jì)劃。一般來說，未偶聯(lián)的有效載荷是ADC中唯一被認(rèn)為具有QT間期延長潛在風(fēng)險(xiǎn)的組成部分。因此，ADC開發(fā)方案的QT評估計(jì)劃，應(yīng)該考慮小分子藥物QT評估部分的所有因素。建議QT評估的任何分析，都應(yīng)該用有效載荷的ADME特性的信息確定。值得注意的是，早期臨床試驗(yàn)期間的心電圖（ECG）監(jiān)測 ，加上對未偶 聯(lián)的有效載荷的足夠靈敏的生物分析，可被視為充分的QT評估。如果未偶聯(lián)的有效載荷的暴露較少且無法定量 ，則應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證給予產(chǎn)品的ADC檢測， 基于時(shí)間的分析。

3.5 免疫原性

對ADC的免疫反應(yīng)可產(chǎn)生于ADC的任何組成部分，包括抗體、有效載荷或偶聯(lián)連接子產(chǎn)生的抗原表位。鑒于ADC通常具有相對狹窄的治療窗，評 價(jià) ADC 的免疫原性以及對PK、安全性和有效性的潛在影響非常重要。應(yīng)按照 FDA 的“治療性蛋白質(zhì) 產(chǎn)品的免疫原性評估［15］和“治療性蛋白質(zhì)產(chǎn)品的免疫原性試驗(yàn)——開發(fā)和驗(yàn)證抗藥抗體檢測試驗(yàn)［16］指 導(dǎo)原則所述，進(jìn)行多層級免疫原性評估，包括檢測抗ADC的抗藥抗體（anti-drug antibodie，ADA）的確證性評估。此外，開發(fā)多種分析方法，以測定對ADC組成部分的免疫反應(yīng)可能是合適的，例如，由其組成部分偶聯(lián)產(chǎn)生的附加抗原表位或結(jié)構(gòu)域。

3.6 DDI

ADC開發(fā)方案應(yīng)包括對未偶聯(lián)的有效載荷和藥理活性代謝物（如果有，作為肇事者和受害者，使用 FDA的“體外藥物相互作用研究——細(xì)胞色素 P450  酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用”指導(dǎo)原則［6］ 中所述的CYP酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)分析的體外DDI風(fēng)險(xiǎn)評估。根據(jù)與有效載荷及其藥理活性代謝物的處置和消除有關(guān)的代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外表征、有效載荷毒性和（或）對有效性的潛在影響，F(xiàn)DA可能建議，申請人進(jìn)行未偶聯(lián)的有效載荷（作為受害者）的體內(nèi)DDI 評價(jià)。表征未偶聯(lián)的有效載荷的全身暴露（盡管可能相對較低，對于確定其DDI的潛能（作為肇事者）很重要。

體內(nèi)DDI表征應(yīng)按照FDA的“臨床藥物相互作用研究——細(xì)胞色素P450酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的藥物相互作用”指導(dǎo)原則［17］進(jìn)行。進(jìn)行體內(nèi)DDI表征和制定DDI風(fēng)險(xiǎn)緩解策略，應(yīng)基于體外DDI的早期表征和對目標(biāo)患者群合并用藥的了解。 此外，根據(jù)FDA的“基于生理的藥動(dòng)學(xué)分析—格式和內(nèi)容”指導(dǎo)原則［18］所述，基于生理的藥動(dòng)學(xué)模型可能是合適的。

值得注意的是，當(dāng)前瞻性設(shè)計(jì)時(shí)，考慮到下列因素，可以從關(guān)鍵性的有效性研究，獲得足夠的體內(nèi)DDI表征（1）聯(lián)合用藥作為敏感底物的詳細(xì)分類（如果根據(jù)體外風(fēng)險(xiǎn)評估，未偶聯(lián)的有效載荷和（或）藥理活性代謝物有可能成為肇事者），以及強(qiáng)或中度誘導(dǎo)劑或抑制劑（2）與治療產(chǎn)品給藥相關(guān)的合并用藥時(shí)間（3）合并用藥的給藥方案和途徑（4）預(yù)先規(guī)定的分析（5）充分的藥動(dòng)學(xué)采樣和測定患者的合并用藥。

此外，在某些情況下，F(xiàn)DA可能建議評估抗體成分的DDI的可能性［19］。總之，如果給予的ADC有下列特點(diǎn)，則可能建議DDI評價(jià)（1）與ADC具有相同藥效學(xué)靶點(diǎn)的藥物（2）阻斷或干擾含有人 IgG Fc 區(qū)的 ADC 與 FcRn 之間相互作用的藥物（3）在ADC的PK受免疫原性影響時(shí)，使用免疫抑制劑。

盡管調(diào)整ADC劑量的能力可能存在局限性，但申請人應(yīng)設(shè)法了解一種藥物是否可以與ADC同時(shí)安全使用。

四、結(jié)語

FDA的“抗體偶聯(lián)藥物的考慮”供企業(yè)用的指導(dǎo)原則草案，闡述了FDA目前對ADC臨床藥理學(xué)開發(fā)方案的建議，包括生物分析方法、給藥方案、劑量和暴露反應(yīng)分析、內(nèi)在因素、QTc評估、免疫原性和藥物-藥物相互作用。該指導(dǎo)原則對我國這類新藥的開發(fā)和監(jiān)管有重要參考價(jià)值。該指導(dǎo)原則中FDA的 8 點(diǎn)建議基本原則值得特別關(guān)注（1）在開發(fā)早期全面了解ADC及其組成部分的PK和PD以及安全性和有效性結(jié)果的關(guān)系，對于優(yōu)化ADC劑量至關(guān)重要。（2）未偶聯(lián)的有效載荷的生物分析測定應(yīng)足夠靈敏，以檢測可能具有臨床意義的全身暴露的微小變化。此外，如果抗體的靶標(biāo)在很大程度上進(jìn)入體循環(huán)，則建議進(jìn)行生物分析測定，區(qū)分靶標(biāo)未結(jié)合的ADC 和靶標(biāo)結(jié)合的ADC。（3）除了評估 ADC 的劑量反應(yīng)關(guān)系外，還應(yīng)進(jìn)行ADC、其組成部分和藥理活性代謝物的暴露反應(yīng)分析，以確保安全性和有效性。如果已知抗體靶標(biāo)在顯著程度上進(jìn)入到體循環(huán)中，則應(yīng)僅進(jìn)行未與進(jìn)入循環(huán)的靶標(biāo)結(jié)合的ADC和（或）總抗體的暴露反應(yīng)分析。（4）在所有ADC開發(fā)方案中，應(yīng)評估腎和肝損害對未偶聯(lián)的有效載荷PK的影響。（5）對ADC暴露或反應(yīng)的基因型信息進(jìn)行評價(jià)。（6）所有ADC開發(fā)方案均應(yīng)提交QT延長風(fēng)險(xiǎn)評估和擬議的QT評估計(jì)劃。（7）應(yīng)對ADC進(jìn)行多層級免疫原性評估，包括檢測抗ADC的抗藥抗體的確證性評估。（8）對未偶聯(lián)的有效載荷和藥理活性代謝物，應(yīng)進(jìn)行體外DDI風(fēng)險(xiǎn)評估。必要時(shí)進(jìn)行未偶聯(lián)的有效載荷的體內(nèi)DDI評價(jià)。