藥品用于防病治病,其質(zhì)量?jī)?yōu)劣關(guān)系到用藥患者的生活質(zhì)量乃至生命安危。因此嚴(yán)格把好產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)是制藥部門的責(zé)任和義務(wù)。作為藥品質(zhì)量控制依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于嚴(yán)把藥品質(zhì)量關(guān)起著致關(guān)重要的作用。

    在藥物的研發(fā)過(guò)程中需對(duì)所研藥物質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、全面的研究,制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并在后期試驗(yàn)生產(chǎn)過(guò)程中不斷地修訂和完善,以控制藥物的質(zhì)量,保證其在有效期內(nèi)安全有效。

1、 在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，產(chǎn)品未檢出某些合成過(guò)程中用到的溶劑，那么我們?nèi)绾翁峁┳銐虻臄?shù)據(jù)證明它呢？是檢測(cè)連續(xù)3批樣品，報(bào)告檢測(cè)結(jié)果與定量限便足夠了嗎？

答：是的。用驗(yàn)證過(guò)的方法檢測(cè)3批樣品，報(bào)告檢測(cè)結(jié)果與定量限。

2、 關(guān)于參照USP/EP建立產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別項(xiàng)時(shí)，USP/EP鑒別項(xiàng)可能有4-5種鑒別方法，我們能否只挑選其中幾項(xiàng)訂入公司內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)？至少需挑選幾項(xiàng)鑒別方法？

答：主鑒別項(xiàng)選一項(xiàng)，次鑒別項(xiàng)選2-3項(xiàng)。

3、 關(guān)于方法等同性，我們?nèi)绾巫C明我們自己建立的方法與藥典方法是等同的？

答：確證（verification）就可以了。即用自己建立的方法與藥典方法同時(shí)測(cè)定3批樣品。如果結(jié)果一致，表明方法具有等同性。

4、 原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是從什么渠道查到的？

答：原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般很難獲得，尤其是比較新的品種。可以查詢下列FDA網(wǎng)站，或者藥學(xué)研究的review。

     另外，仿制藥仿制的的是產(chǎn)品而不是標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)用于控制產(chǎn)品質(zhì)量。原研藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只能控制已上市原研藥產(chǎn)品的質(zhì)量。做仿制藥，如有藥典標(biāo)準(zhǔn)（主要有EP,USP,ChP等），可以遵從藥典，如沒(méi)有，則根據(jù)ICH指導(dǎo)原則開(kāi)發(fā)，建立自己的標(biāo)準(zhǔn)。

5、 如果復(fù)方制劑（假設(shè)A+B）中B的降解雜質(zhì)D的實(shí)際檢測(cè)結(jié)果超過(guò)ICH論證限（Qualification Limit），而USP中另一復(fù)方制劑（B+C）中B的雜質(zhì)D控制限度也超過(guò)ICH論證限，補(bǔ)充說(shuō)明下，A+B中B的含量大于B+C中B的含量，那么我們能否按照USP中雜質(zhì)D的限度來(lái)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)呢？

答：可以參考。根據(jù)日最大劑量計(jì)算出該雜質(zhì)日攝入量，從而制定出你的產(chǎn)品中雜質(zhì)D的控制限度。

6、①如果加速條件下超出鑒定限度的雜質(zhì)但是長(zhǎng)期條件不超出鑒定限度的雜質(zhì)是否需要鑒定？②如果加速超質(zhì)控限度的雜質(zhì)但是期不超出質(zhì)控限度的雜質(zhì)是否需要質(zhì)控？如果需要怎么質(zhì)控？

答：①可以不進(jìn)行質(zhì)控。但需進(jìn)行研究提供依據(jù)，給出解釋。②最好進(jìn)行質(zhì)控。如目前不做，則需進(jìn)行研究，給出解釋。并做好進(jìn)行質(zhì)控準(zhǔn)備。

7、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證：①耐用性考察時(shí)，供試品溶液是用系統(tǒng)適應(yīng)性溶液還是破壞較多雜質(zhì)的樣品溶液？如果是破壞后的樣品溶液，往往會(huì)有較多雜質(zhì)，而這些雜質(zhì)中有部分可能在穩(wěn)定性中不會(huì)出現(xiàn)的，此時(shí)以雜質(zhì)分離效果為指標(biāo)來(lái)考察方法耐用性時(shí)，較難達(dá)到理想。②重復(fù)性考察時(shí)，是平行取樣六次供試品嗎去測(cè)嗎？但樣品結(jié)果都只檢測(cè)出一個(gè)雜質(zhì)其它雜質(zhì)未檢出，這樣證明重復(fù)性好，是這樣做嗎？覺(jué)得這試驗(yàn)貌似沒(méi)意義。

答：①用系統(tǒng)適應(yīng)性溶液，或含各種已知雜質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)溶液。②重復(fù)性考察時(shí)，是平行取樣六次標(biāo)準(zhǔn)溶液。對(duì)活性成分及每一個(gè)雜質(zhì)，其六次分析的RSD必須不大于5.0%。

8、制劑藥學(xué)研究的質(zhì)量對(duì)比中，現(xiàn)在的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)是我的雜質(zhì)水平必須不比原研差，若有一個(gè)工藝雜質(zhì)且是降解雜質(zhì)比原研較大，但是在長(zhǎng)期穩(wěn)定性過(guò)程中并沒(méi)超出ICH鑒定限，此時(shí)能認(rèn)為是與原研質(zhì)量一致嗎？這種情況下還需要控制該雜質(zhì)嗎？

答：需要控制該雜質(zhì)。雖然比原研較大，如有藥典，遵從藥典即可。如沒(méi)有，建立限度加以控制也可以。但是，可以說(shuō)你的產(chǎn)品質(zhì)量的確比原研差。最好降低該雜質(zhì)以提高質(zhì)量。

9、在確定仿制藥有效期時(shí)，是不是必須要跟原研有效期一致？當(dāng)時(shí)審評(píng)官會(huì)根據(jù)我們的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來(lái)確定有效期，那假如長(zhǎng)期數(shù)據(jù)顯示2年有效，但原研是3 年效期的，此情況是會(huì)批準(zhǔn)我們藥品有效期是2年，還是以與原研不一致而不批準(zhǔn)？我注意到目前上市仿制藥中也有一些有效期比原研短的藥品。

答：依據(jù)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。若能提供2年數(shù)據(jù)，則有望獲批2年。若有3年數(shù)據(jù)，則可望批準(zhǔn)3年。

10、我們做制劑，原料為外購(gòu)；現(xiàn)在的原料廠一般把原料質(zhì)量分CP版和EP版，通常CP標(biāo)準(zhǔn)的原料雜質(zhì)較差，但是有批文，這說(shuō)明CDE認(rèn)可他們的原料，那是否這個(gè)原料的雜質(zhì)水平認(rèn)可該原料的所有制劑？若原料有工藝雜質(zhì)，而做成制劑后該工藝雜質(zhì)又比原研品大或原研品中沒(méi)有該工藝雜質(zhì)，是否一定要精制？

答：采用雜質(zhì)水平高的原料藥，雜質(zhì)含量容易超標(biāo)。保質(zhì)期可能更短。若有工藝雜質(zhì)比原研品大或原研品中沒(méi)有該工藝雜質(zhì)，如果有藥典，按藥典控制即可。如無(wú)藥典或藥典沒(méi)有列出該雜質(zhì)，則一般需按未知雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)0.10%控制，很難通過(guò)。因此，選用高質(zhì)量原料藥是較好的選擇。

11、制定有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，校正因子法中，使用了相對(duì)保留時(shí)間對(duì)已知雜質(zhì)定位，此時(shí)需要把該雜質(zhì)的名稱也寫上嗎？還是只寫相對(duì)保留時(shí)間即可？在標(biāo)準(zhǔn)的最后，要附上該雜質(zhì)的化學(xué)式與結(jié)構(gòu)式嗎？

答：作為已知雜質(zhì)控制，即使用相對(duì)保留時(shí)間對(duì)該雜質(zhì)定位，也需要提供該雜質(zhì)的名稱和結(jié)構(gòu)。

12、關(guān)于有關(guān)測(cè)定方法選擇，我們有一個(gè)吸入制劑品種，該品種的標(biāo)準(zhǔn)在USP有收載，其有關(guān)測(cè)定方法是采用衍生法，操作較為復(fù)雜，且標(biāo)準(zhǔn)中制定了特定雜質(zhì)限度；而中國(guó)藥典2020版中雖然沒(méi)有收載該品種吸入劑標(biāo)準(zhǔn)，但有收載它的原料及其它劑型（如滴眼液）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其有關(guān)物質(zhì)方法均用HPLC-ELSD法，限度只定了最大單雜與總雜，其限度比USP標(biāo)準(zhǔn)略寬松（可能是方法靈敏度原因吧）。我想問(wèn)，我們能否使用中國(guó)藥典上的有關(guān)物質(zhì)分析方法（ELSD法）去研究該吸入劑嗎？如果可以的話，那有關(guān)物質(zhì)的限度要參考USP限度嗎？如果參考USP限度的話，由于分析方法不一樣，此限度能有參考意義嗎？

答：只要通過(guò)驗(yàn)證，且靈敏度足夠達(dá)到USP限度要求，并證明與USP方法具有等同性。則可以使用中國(guó)藥典上的有關(guān)物質(zhì)分析方法（ELSD法）去研究該吸入劑。另外，應(yīng)該參考USP限度建立控制限度。

13、我們?cè)谘邪l(fā)3類新藥時(shí)，有關(guān)物質(zhì)參考USP質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)制定了已知特定雜質(zhì)，但這些已知雜質(zhì)沒(méi)能買到對(duì)照品，我們能依據(jù)USP標(biāo)準(zhǔn)中的相對(duì)保留時(shí)間來(lái)確定嗎？畢竟色譜柱有可能使用不同廠家型號(hào)的，這樣做法保險(xiǎn)嗎？且后續(xù)研究的校正因子就更無(wú)從考究啦。

答：不行。需要找到對(duì)照品。

14、關(guān)于穩(wěn)定性問(wèn)題：1、與原研品同步放置穩(wěn)定性時(shí)，原研是不是只需要同步放置加速試驗(yàn)與影響因素試驗(yàn)即可，要不要也同步留樣長(zhǎng)期條件？2、剛開(kāi)始放樣時(shí)不能保證加速條件6月后不超出限度規(guī)定，此時(shí)是不是一般都同時(shí)放樣中間條件（30℃）較穩(wěn)妥？那中間條件的放置取樣時(shí)間是否與加速一致（1，2，3，6月）還是應(yīng)該與長(zhǎng)期（3，6，9，12，24…月）？？此時(shí)原研品需要同步考察中間條件嗎？

答：一般長(zhǎng)期條件也需要同步留樣。一般不做中間條件（30℃）。

15、粒度是否訂入質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)一般需要考慮生產(chǎn)工藝（流動(dòng)性）和溶出行為（溶解性）兩方面，苯磺酸氨氯地平（10μm≤D50≤50μm，D90≤100μm）、阿夫唑嗪（D10≤15μm，D50≤50μm，D90≤90μm），具體粒徑設(shè)置略有區(qū)別。①請(qǐng)問(wèn)粒徑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具體如何設(shè)置國(guó)外是否有相關(guān)指南或意見(jiàn)供參考，如何時(shí)有必要設(shè)置3個(gè)質(zhì)控點(diǎn)？如每個(gè)質(zhì)控點(diǎn)何時(shí)需要同時(shí)控制粒徑上限和下限？②例如，若對(duì)于干法制粒/干法混合的BCS I/III類藥物，積累了多批次制劑使用的原料粒徑數(shù)據(jù)，多批成品溶出均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。在制訂粒徑標(biāo)準(zhǔn)時(shí)是否有必要同時(shí)設(shè)置上下限（如10μm≤D50≤50μm）？

答：①制訂粒徑標(biāo)準(zhǔn)需要考慮生產(chǎn)工藝要求和溶出行為，及1-4類藥中屬于哪一類。設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)可參考ICH Q6A。另外，提供一篇題為“Particle Size Specifications for Solid Oral Dosage Forms: A Regulatory Perspective”的文章供參考學(xué)習(xí)。② BCS I/III類藥物對(duì)粒徑要求不高，是否同時(shí)設(shè)置上下限應(yīng)以生產(chǎn)工藝要求為準(zhǔn)。