氣溶膠療法的主要目的通常是局部遞送藥物，特別是以肺器官為治療目標(biāo)時，但在某些情況下也可以用于系統(tǒng)性給藥。關(guān)于吸入制劑的知識小析姐梳理了一下，一起來學(xué)習(xí)一下吧。

氣溶膠的空氣動力特性決定了它們的沉積位置，這些特性受到構(gòu)成氣溶膠粒子的大小和密度的影響，由于氣溶膠是由不同大小和形狀的顆粒組成的非均勻多分散系統(tǒng)，因此定義了空氣動力學(xué)等效直徑(Dae)來表征顆粒的大小。

吸入顆粒物在肺中的沉積位置主要取決于其空氣動力直徑(Dae)和患者的呼吸模式，因此，空氣動力學(xué)粒徑分布和顆粒速度被認(rèn)為是影響吸入物質(zhì)在人體呼吸道中總沉降和局部沉降的兩個主要物理因素。

吸入生物制劑：盡管目前正在研究大量的生物吸入制劑，但目前只有一種產(chǎn)品通過FDA批準(zhǔn)并以吸入形式上市，即Pulmozyme(重組人脫氧核糖核酸酶，DNase)，用于降低囊性纖維化患者肺部黏液的黏稠度，此外，由輝瑞公司(Exubera)提出的用于肺給藥的胰島素(吸入給藥中研究最多的蛋白質(zhì)之一)的配方在2006年獲得了FDA和歐洲藥品管理局的市場批準(zhǔn)。

生物制劑是相對較大的分子，需要添加吸收促進(jìn)劑才能在肺泡被吸收，這可能會增加顆粒的大小。由于微粉化增加了微粒的電荷，有利于微粒的聚集，因此不僅要控制微粒的空氣動力學(xué)大小，而且要控制微粒表面性質(zhì)。另一個挑戰(zhàn)是肺部蛋白質(zhì)的快速清除，這需要反復(fù)使用這些生物藥物(一天一到兩次)，限制了患者的依從性。在這種情況下，PEG修飾似乎是一種有希望確保蛋白質(zhì)治療效果的方法。

顆粒大小和均勻性的控制是一個主要研究領(lǐng)域，特別是納米尺寸范圍內(nèi)的顆粒。氣溶膠發(fā)生器是一個理想的實驗室通用工具，為需要穩(wěn)定控制1納米到10微米范圍內(nèi)粒子的實驗提供了一個一體化解決方案。

氣溶膠發(fā)生器用于空氣中液體的噴霧，有各種氣溶膠噴嘴，比如可同時裝雙個互不相同的噴嘴。用于少數(shù)或大量粉塵的產(chǎn)生，能自動產(chǎn)生煙塵，多種類型的蒸汽發(fā)生單元用于根據(jù)用戶需求。那氣溶膠發(fā)生器的四大使用優(yōu)勢是什么呢？

1.成本效益高

在大多數(shù)安裝有多級過濾器的潔凈室中采用該設(shè)備可以節(jié)約時間和金錢，在高容量HEPA和ULPA空氣流通環(huán)境中，可有效地減少用于實施過濾器泄漏測試掃描，產(chǎn)生用于挑戰(zhàn)較大的空氣處理單元（AHU）配置濃度的時間。1~2分鐘的加熱和冷卻時間，無需等待就可以開始測試高流量的系統(tǒng)，當(dāng)工作完成后，用于存儲和移動的熱發(fā)氣溶膠僅幾分鐘時間而已。

2.結(jié)構(gòu)堅固、使用方便

所有部件采用一個不銹鋼外殼包裹，設(shè)計為可接受便攜式過濾系統(tǒng)認(rèn)證的嚴(yán)格性。其輕巧，薄的外殼和預(yù)裝的把手和肩背帶可使其每天都便于攜帶。

3.靈活性

產(chǎn)生較寬范圍的氣溶膠濃度用于要求的應(yīng)用，該設(shè)備適用于高的和低的流量環(huán)境，從小的生物安全柜到大多數(shù)的潔凈室安裝的過濾器的檢測。該發(fā)生器具有靈活的用油兼容性，幾乎可采用任何試劑，包括DOP(DEHP),PAO-4,DOS(DEHS),Ondina或礦物油。

4.安全、可靠

精心設(shè)計使系統(tǒng)熱要求較小化，從而為其他的一些應(yīng)用方案提供快速，簡單和安全的替代產(chǎn)品，滿足全部電子和安全要求。

肺部吸入制劑毒理研究的關(guān)注點

肺部吸入制劑系指藥物以特殊裝置給藥，經(jīng)呼吸道深部、腔道、粘膜等發(fā)揮全身或局部作用的制劑。包括定量吸入氣霧劑(MDI，Pressurized metered dose inhalers )，吸入粉霧劑(DPI，Dry powder inhalers)，吸入噴霧劑（Nebulizers）。該類制劑應(yīng)對呼吸道與腔道粘膜、纖毛無刺激性、無毒性。

吸入制劑與普通口服制劑相比，藥物可直接達(dá)到吸收或作用部位，吸收后作用快；與注射制劑相比，可提高患者依從性。近年來申請制劑的仿制、改劑型的品種越來越多。尤其2006年SFDA發(fā)出了公告，將于2010年全面停止生產(chǎn)和使用含有氟利昂（CFC）的定量吸入制劑，更換拋射劑的吸入制劑會陸續(xù)申報。                          

對于肺部吸入制劑藥學(xué)、毒理、臨床方面的技術(shù)要求，藥審中心召開過專題討論會討論，具體內(nèi)容請關(guān)注藥審中心后續(xù)的相關(guān)信息。

對此類制劑，研究單位一般會對藥學(xué)、臨床按照相應(yīng)的技術(shù)、注冊分類要求進(jìn)行研究，而忽略毒理方面的研究，因此將對此問題的認(rèn)識與大家交流，以提請大家對這類制劑毒理方面的關(guān)注。

一、與臨床前安全性評價相關(guān)的制劑特點

由于肺部吸入制劑需要有吸入裝置、拋射劑和活性藥物等多部分一起共同組成，其制劑具有明顯有別于其他制劑類型的特點。與臨床前安全性有關(guān)的特性主要表現(xiàn)為：不同的裝置、粒徑和拋射劑會明顯的影響藥物在呼吸道不同部位的分布，從而導(dǎo)致不同部位的毒性反應(yīng)。不同吸入制劑的藥物在肺部的沉積不一樣，系統(tǒng)暴露也不同，因此不同制劑的相互轉(zhuǎn)化可能導(dǎo)致藥物進(jìn)入肺部的劑量和血藥濃度的不同，因此應(yīng)考察不同制劑的安全性、有效性。

新化合物或新成份吸入制劑的藥效應(yīng)在動物試驗中體現(xiàn)，藥效可結(jié)合臨床研究評價，以臨床結(jié)果為主要評價指標(biāo)。臨床前應(yīng)關(guān)注制劑安全性。

二、對吸入制劑毒性試驗的一些考慮

1.急性毒性：通常使用兩種動物，模擬臨床給藥途徑（吸入給藥）和另外一種能反映藥物在體內(nèi)最大暴露的給藥途徑給藥。

2.局部毒性：觀察經(jīng)口或鼻腔給藥時暴露的器官和組織的變化，也可以結(jié)合長期毒性試驗觀察。

3.長期毒性：一般至少采用包括不同性別的兩種動物（通常為大鼠和犬）、兩種性別進(jìn)行吸入毒性試驗，一般情況下需要考慮進(jìn)行毒代動力學(xué)（TK）試驗，以揭示全身暴露和局部暴露的關(guān)系。如果已有其他能反映在體內(nèi)最大全身暴露的毒性試驗的資料，可以考慮一種大動物的吸入途徑的試驗。

4.致癌試驗：如果長期吸入給藥的毒性試驗沒有發(fā)現(xiàn)增生性和癌前病變，則只需要開展口服的致癌試驗。

5.生殖毒性：可采用口服的方式。如果吸入給藥途徑的生物利用度大于口服途徑，應(yīng)采用吸入的方式。

三、毒理試驗要求

根據(jù)藥物的類別不同，對安全性的試驗內(nèi)容要求不同。

1、創(chuàng)新藥

創(chuàng)新藥的毒性研究遵循化學(xué)藥毒理研究的一般要求需進(jìn)行急性毒性、長期毒性、安全性藥理、生殖毒性、致突變試驗、致癌試驗等。試驗動物、試驗周期等要求同新化學(xué)藥的毒性試驗要求。根據(jù)吸入制劑的特性，需進(jìn)行動物吸入毒性評價。

2、仿制藥（化藥注冊分類6，注冊分類3亦類似）

對于仿制品種，若藥學(xué)方面與被仿產(chǎn)品對比研究顯示二者的一致性，一般可要求一種動物的短期吸入給藥的重復(fù)給藥毒性試驗，并進(jìn)行局部毒性的觀察。若藥學(xué)研究不能判斷仿制與被仿制品的一致性，需進(jìn)行兩種動物的短期吸入給藥的重復(fù)給藥毒性試驗，并進(jìn)行局部毒性的觀察。

3、改劑型藥

對于肺部吸入制劑改劑型，不同劑型制劑可能影響藥物的空氣動力學(xué)和藥物進(jìn)入肺部的粒徑大小，從而影響藥物吸入靶器官肺部的濃度，對安全性的影響不同。此類制劑一般需進(jìn)行兩種動物的短期吸入毒性的重復(fù)給藥的毒性研究，并進(jìn)行局部毒性的觀察。

4、改拋射劑

對于肺部吸入制劑變更拋射劑的品種，不同拋射劑可能影響藥物的空氣動力學(xué)和藥物進(jìn)入肺部的粒徑大小，從而影響藥物吸入靶器官肺部的濃度，對安全性的影響不同，此類制劑一般需進(jìn)行兩種動物的短期吸入毒性的重復(fù)給藥的毒性研究，并進(jìn)行局部毒性的觀察。若為新拋射劑的應(yīng)用，拋射劑按照新輔料的要求，與制劑進(jìn)行全面的吸入給藥的毒理研究。