01概述

 

藥物需要以一定的形式將活性成分釋放，進而在體內吸收，從而達到治療效果。藥物傳統的劑型包括片劑、膠囊劑、軟膏劑以及注射劑，那么為什么要做成這些劑型？制劑進入體內后又都經歷了什么過程？而相比于傳統的這些劑型，控釋給藥系統又有哪些優勢以及劣勢？小編將通過這篇文章簡略的講述劑型的選擇、藥物的體內過程以及控釋給藥系統設計的幾點考慮。

 

02劑型

 

（1）為什么要做成不同劑型

 

一般來說，藥物都是需要通過不同的遞送系統進行給藥的，原料藥直接在臨床上使用是比較罕見的，因為直接使用很難控制劑量，并且劑型不合適，也會影響藥物的吸收，從而影響藥物的生物利用度。那么藥物為什么會有不同的劑型呢？有以下兩點原因：

 

①首先我們需要根據臨床需求進行給藥設計，例如該藥物是局部給藥還是全身給藥，局部治療如貼劑以及滴眼劑。第二，病人是重癥病人還是輕癥病人，如果是重癥病人，一把不推薦開發常規的口服給藥，因為不易吞咽；

 

②由藥物自身的理化性質決定，藥物都有一定的缺點，例如味道不好，容易首過代謝，半衰期短等等問題，那么我們就可以通過劑型來克服。如半衰期短，那么我們可以將其開發成控釋制劑，有嚴重的首過代謝效應，那么我們應避開首過代謝，例如開發為舌下片。總之設計成不同劑型的目的就是為了滿足臨床需求，同時確保產品的安全性以及有效性。

 

 

 圖1 制劑組成

 

（2）藥物BCS分類

 

生物藥劑學分類系統根據藥物的滲透性和溶解度將藥物分為四類。Ⅰ類藥物具有高滲透性和高溶解性，吸收性好。它們的吸收率大于排泄率，如美托洛爾、撲熱息痛等。II類藥物滲透性高但溶解度低，生物利用度受溶出速率的限制，如格列本脲。III類藥物滲透性低但溶解度高，此類藥物快速溶解，然而吸收受到滲透性的限制。IV類藥物滲透性低、溶解度低，通過腸道吸收差。此類藥物適合開發為注射劑。

 

 

圖2 藥物BCS分類

 

（3）輔料

 

原料藥總是與輔料一起制備的。通過添加輔料，可以增加藥物的穩定性、掩蓋苦味、增加適口性并且有利于放大生產。此外，輔料可提高生物利用度，改善貯存或使用期間制劑的整體安全性或功能，提高患者的耐受性。

 

（4）不同給藥途徑

 

藥物具有多種給藥途徑，最常見的劑型包括片劑、膠囊、丸劑、膏劑、糖漿和注射劑。首選給藥途徑取決于三個主要因素：即被治療的身體部位、藥物在體內的作用方式以及藥物的溶解度和滲透性。例如，某些藥物在口服后容易被胃酸破壞，導致生物利用度較低，因此，這類藥物可以通過包腸溶衣或者非胃腸道途徑給藥。

 

 

圖3 多種給藥途徑

 

03藥代動力學

 

藥代動力學就是藥物在體內的轉運過程，此過程一般包括藥物吸收、分布、代謝以及排泄。簡單的說，此過程就是身體對藥物的作用。藥代動力學示一般過程如下圖所示。

 

 

圖4 藥物藥代動力學過程

 

（1）吸收

 

吸收是藥物從給藥部位到血液的過程。藥物吸收的速率和程度取決于幾個因素，例如給藥途徑、藥物的物理化學性質、制劑類型以及藥物-食物相互作用等。通過體循環到達目標部位的藥物占總量的百分比我們稱為生物利用度，一般我們認為藥物的靜脈內給藥為100%的生物利用度，因為該劑型直接給藥到血液中。口服劑型由于吸收不完全和肝臟首過效應而導致生物利用度差，肝臟首過效應會在肝臟中代謝藥物，使其活性降低或無活性。

 

轉運過程一般分為被動轉運以及主動轉運。被動轉運涉及藥物從高藥物濃度區域（如胃腸道）穿過細胞膜移動到低藥物濃度區域（如血液）。這是一個被動過程，不需要能量，藥物擴散速度與濃度梯度成正比。影響被動轉運的其他因素包括藥物的物理化學性質，如脂溶性、分子大小、電離程度和藥物表面積等。主動轉運需要能量來促進藥物分子逆濃度梯度的轉運，這通常發生在小腸等特定部位。

 

 

圖5 被動轉運以及主動轉運

 

（2）分布

 

分布是藥物在血液和身體的其他組織如脂肪、肌肉和腦組織之間的可逆轉移。與身體其他部位相比，藥物分布決定了藥物到達目標部位的量，因此在藥物療效和毒性方面起著重要作用。影響藥物分布的各種因素包括血流、藥物的親脂性、分子大小以及藥物與血漿蛋白的結合親和力。此外，在某些器官中存在屏障，如血腦屏障，可防止某些藥物進入腦組織。親脂性高、體積小、分子量低的藥物可以穿過血腦屏障。

 

 

圖6 藥物分布障礙示意圖

 

（3）代謝

 

藥物在被吸收到體循環之前，會一部分代謝為非活性或活性較低的成分，例如肝腸循環會將一部分藥物代謝。藥物的濃度，尤其是口服后，在到達血流之前會顯著降低。它是藥物在吸收過程中丟失的部分，而肝臟的細胞色素CYP450酶對臨床使用的約70-80%藥物的代謝或生物轉化起著重要作用，藥物代謝如下圖所示。

 

 

圖7肝臟及細胞中藥物代謝

 

（4）排泄

 

從體內清除未原形藥物或其代謝物的過程稱為藥物排泄。此過程具有許多不同的排泄途徑，包括通過尿液、膽汁、汗液、唾液、眼淚、以及糞便等途徑。下圖為藥物排泄的各種模式。

 

 

圖8 藥物排泄方式

 

（5）生物利用度

 

前面也提到了，藥物的生物利用度就是吸收到體循環中的藥物占藥物總量的百分比。肝臟代謝高、排泄快的藥物一般生物利用度低，對于低生物利用度的藥物，則需要高劑量。通過胃腸道吸收的藥物首先會通過肝門靜脈循環到肝臟。然后肝臟充當過濾器，將部分藥物代謝，只有部分藥物可以進入體循環。首過效應越大，生物利用度越低。下圖為導致藥物生物利用度降低的因素。

 

 

圖9 生物利用度降低因素

 

04傳統給藥系統及控釋給藥系統

 

傳統的給藥系統如片劑、膠囊劑、糖漿劑等會很快從體內排出，并且劑量不能很好地保持在治療窗范圍內。服用單次常規劑量后，藥物代謝非常迅速，血藥濃度升高，隨后下降，有效時間一般較短。

 

 

圖10 傳統給藥系統的局限性

 

因此，為了維持藥物濃度高于最低有效濃度且低于毒性濃度，我們需要開發控釋給藥系統。控釋給藥系統可以將血藥濃度較長時間維持在治療窗范圍內，在較長的時間內提供所需的治療效果。以下為常規給藥系統和控釋給藥系統的優點和缺點。

 

 

05控釋給藥系統的PK曲線

 

控釋給藥系統中藥物的有效濃度在血液和組織中可以穩定保持較長的時間。下圖為常規給藥系統與控釋給藥系統的PK曲線對比。常規給藥系統的藥物血藥濃度在最低有效濃度上下波動，而控釋給藥系統顯示零級藥代動力學，藥物血藥濃度水平始終保持在治療窗口范圍內。

 

 

圖11 常規與控釋給藥系統PK曲線

 

控釋給藥系統通過在一段時間內釋放確定劑量的藥物來不斷的維持藥物的血藥濃度。這有助于減少給藥劑量和給藥頻率，并提高患者的依從性。較少的藥物暴露量可降低藥物毒性和副作用，增強了藥物的有效性。以下為控釋給藥系統的醫學原理圖。

 

 

圖12 控釋給藥系統的醫學原理圖

 

在設計控釋給藥系統時，需要考慮各種因素和參數。下圖為設計控釋給藥系統的注意事項，主要與配方及藥物相關。處方方面我們應注意生物材料特性、給藥途徑、藥代動力學以及穩定性等方面。此外，藥物相關參數如藥物與血漿蛋白的結合效率和藥物跨越生物屏障的能力、監管方面也是控釋給藥系統設計的首要考量事項。

 

 

圖13 控釋給藥系統設計的一般考慮因素

 

06控釋給藥系統設計的實際考慮

 

開發控釋給藥系統的目的就是降低劑量和給藥頻率，減少藥物血漿的波動水平、患者依從性和副作用，以及降低藥物的毒性。控釋給藥系統為了達到所需的藥物治療濃度并在特定時間內維持藥物濃度，制劑可由兩部分組成，藥物的第一部分應該迅速釋放，使藥物快速達到有效濃度水平，第二部分應該緩慢釋放，以維持藥物的藥理作用。

 

07聚合物在控釋給藥系統中的應用

 

聚合物有助于調節藥物的藥代動力學，聚合物的選擇對制劑的理化性質以及藥物的釋放起著重要作用。選擇的聚合物應該是生物相容的、可生物降解的、無毒的，優選親水的和粘膜粘附的。以下為在控釋給藥系統中所使用的一些聚合物。

 

表2 控釋給藥系統中所使用的一些聚合物

 

 

08總結

 

藥物選擇合適的劑型的可以一定程度上提高藥物的穩定性以及生物利用，也能提高患者的順應性。所以制劑開發階段我們應了解我們藥物的用途以及理化性質，這樣才可以更好的判斷選擇什么樣的劑型。而熟知藥物的體內過程，可以幫助我們更好的了解藥物，例如藥物吸收差怎么解決，藥物發生首過效應，都在哪個部位，如何解決或者降低首過效應？這都需要我們對藥物在體內的過程所熟知。

 

控釋給藥系統可提高生物利用度，延長藥物釋放時間，并將藥物血漿水平維持在治療窗內，同時將副作用降至最低，其具有傳統劑型所沒有的優勢。新型藥物傳遞系統的研究和開發是當今藥劑學研究領域的熱點，口服緩控釋制劑的開發和應用也日趨成熟。今天的分享就到這里了，小編水平有限，如有不足，歡迎各位同仁批評指正。

 

參考文獻

 

[1] Garg T ,  Rath G ,  Goyal A K . Colloidal drug delivery systems: current status and future directions.[J]. Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 2015, 32(2):89.

[2]胡擁軍. 藥物劑型的選擇與合理性評價[J]. 亞太傳統醫藥, 2010, 6(4):4.

[3] Zhang J ,  Zhang J ,  Wang R . Gut microbiota modulates drug pharmacokinetics[J]. Drug Metabolism Reviews, 2018, 50:1-12.

[4]劉朋朋, 季金茍. 緩控釋制劑給藥系統的研究進展[J]. 河北化工, 2007, 30(12):14-17.