摘要

 

大多數藥物，需要頻繁給藥的短效制劑，這可能會對患者依從性產生負面影響，并增加不一致使用相關的失效風險。相比之下，長效緩釋制劑，可以實現數周、數月或數年的藥物持續釋放。我們討論了已獲美國食品和藥物管理局，FDA批準的至少1個月緩釋并長效藥物控釋制劑，重點是其制劑中使用的新材料。不同的緩釋機制，包括基于溶解的、基于生物降解的（預成型和原位成型）、不可降解的植入式和基于水凝膠的制劑，并探究了長效藥物遞送制劑的臨床應用，包括長效避孕藥、延長性激素抑制、阿片類藥物和酒精成癮治療以及眼部局部藥物遞送。最后，總結了63種FDA批準的長效藥物產品釋放機制、給藥持續時間、藥物形式、給藥途徑、適應癥、制造商和非活性成分。最后，展望了長效給藥制劑未來的挑戰和機遇。

 

1.簡介

 

從避孕激素和抗炎劑等小分子到肽和抗體等生物大分子，醫學中使用了多種藥物分子。這些藥物分子通常被稱為活性藥物成分。活性藥物成分被納入特定的藥物遞送制劑（即劑型）中，其中包括藥物進入身體的途徑。制劑還必須考慮治療靶點（即藥物作用部位的細胞或組織），以及藥物在體內的物理化學特性和活性。用于長期治療的藥物通常需要頻繁給藥（即每天一次或多次），這可能是患者的負擔和有效治療的障礙。此外，藥物可能需要進入身體難以到達的部位，例如關節、子宮、眼后部或鼻竇。這使得長效局部治療具有更重要的意義。

長效給藥制劑可以在數天、數周、數月甚至數年的過程中單次給藥后緩慢釋放藥物，并且可以保持穩定的藥代動力學特征。通常，藥物輸送速率的設計與藥物從體內代謝的速率密切相關，以在血液或組織中的目標治療濃度下保持穩定狀態。長效藥物遞送制劑粒徑太大而無法注射甚至無法植入，載藥量低。這種情況意味著，隨著所需藥物給藥率的增加，藥物輸送的最長持續時間會減少。對于通過排泄或新陳代謝，更快地從體內清除的藥物，藥物給藥率更高。由于劑型中的藥物不穩定性或體內新陳代謝等因素，低藥物生物利用度（用于衡量體內給藥后進入全身血流的藥物比例）也會增加所需的藥物釋放率在到達體循環之前（例如，在注射部位）。所需的總劑量可以估計為給藥速率和給藥持續時間的乘積。對于某些藥物，例如口服抗生素，劑量太高，由于需要大劑量體積，長期腸外給藥是不切實際的。長效釋放最適合在體內具有長半衰期（如數小時或數天）的強效藥物。

長效給藥制劑可以克服許多阻礙藥物治療成功的障礙。當通過口服、經皮或肺部途徑遞送時，肽和蛋白質藥物通常具有低或可變的生物利用度，需要注射這些生物大分子。除單克隆抗體外，大多數蛋白質和肽類藥物在血液中的半衰期較短，因此需要頻繁注射，通常每天或每周多次注射，使患者依從性差和舒適度差。長效給藥制劑可以顯著降低注射頻率；例如，接受6個月Lupron Depot治療的前列腺癌患者，一年僅需兩次注射，而不是每年365次注射。長效藥物遞送可以維持體內藥物水平穩定，保持最低治療血漿濃度和安全閾值濃度的之間，來提高藥物功效和安全性。

與精神疾病或藥物濫用作斗爭的人經常在藥物依從性方面遇到困難，這可能會產生毀滅性的影響：例如，利培酮治療精神分裂癥或納曲酮治療酒精依賴。在資源匱乏的環境中，依從性差也是一個問題，獲得醫療保健的機會可能有限：例如，在非洲許多地區，不堅持加強疫苗接種是新生兒死于疫苗可預防疾病（如破傷風）的主要原因。其他藥物，例如HIV療法，需要高給藥頻率（例如每天四次）；有效的藥物治療經常受到（經常）漏服的阻礙。同樣，堅持每日口服避孕藥可能忘記，但是這可以通過長效釋放制劑來解決。

對于必須到達身體特定區域（例如口腔、關節、眼睛或大腦）的藥物來說，長效局部治療尤為重要。例如，眼內植入物可用于治療眼部炎癥；關節內注射以緩解關節疼痛；用于緩慢釋放避孕激素的宮內和陰道裝置；心臟支架涂層，以防止再狹窄，用于治療冠狀動脈疾病。此外，局部給藥可以減輕藥物引起的全身副作用和增加作用部位的治療效果。在這些地區可能需要連續數月至數年的藥物治療，重復給藥通常是不切實際或不可能的。

 

2.長效給藥制劑

 

大多數長效給藥制劑的設計基于溶解制劑、預制或原位可生物降解系統、不可降解植入物或水凝膠（圖1,2）。水溶性低的藥物可以加入到基于溶解的制劑中，該制劑在配制時不需要額外的賦形劑來控制藥物釋放。制劑在數周或數月內緩慢溶解，從而在作為藥物懸浮液給藥后釋放藥物。水溶性不夠低的藥物可以通過化學修飾形成不良在產生藥物混懸液之前可溶解、可裂解的前藥，或者它們可以與親脂性抗衡離子結合以降低整體藥物溶解度。藥物可以被包埋（或微囊化）在可生物降解的聚合物中，因此藥物釋放受藥物通過聚合物基質的擴散、聚合物基質的生物降解和侵蝕、聚合物溶脹和滲透誘導事件控制，或者在某些情況下，通過與聚合物基質的組分結合或聚合物鏈遷移以修復，先前打開的封閉孔。這種可生物降解的制劑可以預先形成，例如作為懸浮液注射的載藥微粒，或通過注射后在體內硬化而原位形成。不可降解制劑通常是宏觀尺寸的植入物，可以在使用后去除。植入物可以適應高載藥量并促進藥物釋放機制，從而延長給藥時間。這些制劑通常通過藥物擴散通過聚合物基質來控制釋放。最后，基于水凝膠的制劑是基于水的系統，它有利于藥物穩定性和生物相容性。

我們發現了60多種用于長效給藥制劑的不同材料，最常見的是鹽、聚醚、聚酯、水、纖維素、有機硅、聚烯烴、糖醇、酯和酸或堿（表1）。為了控制藥物釋放，生物可降解制劑通常使用丙交酯和乙交酯(PLG) 的聚酯共聚物，一些使用乳酸和乙醇酸共聚物（聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)）或聚丙交酯的均聚物)或聚乳酸(PLA)；不可生物降解的配方包含聚（乙烯-醋酸乙烯酯）（EVA）、有機硅、聚乙烯和其他聚合物。制劑中存在的其他賦形劑可以通過增加粘度和表面活性劑活性、緩沖pH值和控制滲透壓來穩定懸浮液、提供機械強度、實現體內成像和控制其他特性。

 

 

2.1基于溶解的長效制劑

 

用于遞送難溶性藥物的基于溶解的藥物遞送制劑作為藥物顆粒的懸浮液注射，該懸浮液精細分散在水性或油性載體中。藥物粒徑可能從納米到數百微米不等；由于其較小的表面積與體積比，較大的顆粒通常釋放藥物更慢。注射的顆粒通常保留在給藥位置，在那里它們可能被吞噬細胞內化。然后藥物通過緩慢溶解釋放，允許局部治療作用或全身吸收。與通常具有較低載藥量的賦形劑控制的長效制劑相比，藥物混懸劑遞送還允許施用高藥物劑量。此外，藥物的化學穩定性可以通過混懸劑提高，因為藥物制劑在釋放到體內之前一直保持固態。

 

 

圖2 FDA批準的長效給藥產品的特點

 

基于溶解的長效混懸劑由潤濕劑、反絮凝劑、粘度增強劑、緩沖液、滲透劑和液態載體組成。潤濕劑使混懸粒子分散于液體介質中；反絮凝劑中和混懸粒子表面電荷，弱化范德華力以利于絮凝粒子再分散；粘度增加劑可以降低混懸粒子的沉降速率；緩沖液用于維持介質的pH值在7.0~8.4范圍內；滲透劑使介質產生滲透壓與生理環境保持等滲。

2.1.1基于溶解的長效制劑產品

目前FDA已經批準21種基于溶解的長效制劑，大部分產品是每月給藥一次，部分2至3月給藥一次，另有兩個制劑為每6個月給藥一次。這些基于溶解的長效制劑大部分為肌肉注射，部位為皮下注射或者眼內給藥。

基于溶解的第一個藥物遞送系統是1953年由Endo Pharmaceuticals公司開發用于治療性腺功能衰退的庚酸睪酮，1954，Par Pharmaceutical公司開發了戊酸雌二醇。1972年以后，基于溶解的長效藥物遞送制劑被廣泛開發，大部分被用于治療精神分裂癥、內分泌、腫瘤、眼科疾病以及避孕。Mylan公司的氟奮乃靜是基于溶解的長效制劑家族第一個用于治療精神分裂癥的藥物，于1974年上市，給藥頻率為每月注射一次，之后才有六種同類藥物上市，包括Janssen公司3個月注射一次的棕櫚酸帕利哌酮。

三個月肌肉注射一次的醋酸甲羥孕酮凍干粉注射劑在臨床和商業化上取得的巨大成功，促就了另外兩款長效避孕藥：Pfizer公司的醋酸甲羥孕酮和Upjohn公司的雌孕激素注射劑（Lunelle）。宮內銅釋放設備被認為是活性成分為銅的基于溶解的長效遞送裝置，盡管FDA只批準一款產品（CooperSurgical公司的子宮環Paragard）上市，但之前使用過很多類似產品，并且在很多其他的國家或地區依然在使用。

 

2.2預制的可生物降解制劑

 

預制的可生物降解制劑是將藥物包載于生物可降解材料中實現藥物緩釋的長效制劑。溶解性很高的活性藥物很難開發成藥物混懸液，加入能控制藥物釋放速率的賦形劑是實現藥物長效遞送主要方法。最常見是將藥物包載于可生物降解聚合物基質中，聚合物基質能減緩藥物釋放速率，并在藥物釋放的過程中維持藥物穩定。用于這類長效制劑的聚合物通常不溶于水，在水解或者酶促過程作用下能降解為水溶性并能從體內排出的無毒化合物。可生物降解預成型制劑通常以微粒或者毫米級直徑的圓柱形植入物形式注射引入，在幾個月的時間內隨著聚合物緩慢降解而釋放包載的活性藥物。

常用于可生物降解預成型制劑的聚合物有PLG、PLGA、PLA 或聚丙交酯。結晶度高的聚合物很少用于這類制劑，因為結晶度高的聚合物溶解度和可變率較差，比非結晶材料的降解速率慢。而共聚物因可以通過改變單體單元實現對材料理化性質的控制，使其有更高的吸引力。除了合成聚合物，天然聚合物因來源廣泛和生物相容性高，很早便用于藥物開發，但因為天然聚合物材料的理化性質太過復雜，水溶性較差，分子量分布較寬，在使用上受到諸多限制。

其他可生物降解的聚合物，例如聚己內酯(PCL)，降解速度甚至比聚（丙交酯）更慢。基于其高疏水性和快速水解性（與PLG和聚（丙交酯）的本體侵蝕相反），可以設計聚酐以通過表面侵蝕控制藥物釋放。聚（氰基丙烯酸烷基酯）、聚原酸酯、聚酰胺、聚酯酰胺、聚磷酸酯和PEG也可用于控釋。使用可生物降解聚合物的優點是使用后不必去除遞送劑型；然而，聚合物降解產物必須對封裝的藥物無毒且無損傷。值得注意的是，PLGs和PLGAs會迅速產生羧酸副產物，這些副產物會降低制劑和周圍介質中的局部pH值，這會損壞酸敏感的封裝藥物，尤其是蛋白質。

除了合成聚合物之外，天然可降解聚合物也可用于制造基于生物降解的制劑，例如基于蛋白質的聚合物，膠原蛋白、白蛋白和明膠，以及多糖，例如瓊脂糖、藻酸鹽、角叉菜膠、透明質酸、葡聚糖，殼聚糖和環糊精。天然可降解材料長期以來一直用于醫學，并且由于其豐富性和生物相容性而被廣泛應用于藥物。然而，天然可降解聚合物通常具有較寬的分子量分布。此外，如果沒有額外的合成方法，它們的分子量分布無法調整，這會限制它們實現精確、受控的藥物釋放的能力。材料也會因批次而異，因此，合成聚合物更常用于制造長效藥物遞送制劑。

2.2.1預制的可生物降解制劑產品

目前，FDA已批準22種基于可生物降解材料開發的長效藥物遞送制劑，其中18種為預成型長效制劑，4種為在體內原位成型長效制劑。丙交酯乙交酯聚酯共聚物（PLG）、聚丙交酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）和聚乳酸（PLA）等是最常用的可生物降解預成型長效藥物遞送制劑的材料，作為關鍵輔料用于控制藥物釋放速率。這些產品中大部分是混懸注射劑，另有部分是植入劑，其中有一半是肌肉注入，其余的通過皮下或者其他部位局部給藥。大部分產品的緩釋時間為一個月，少數幾個產品可實現長達6個月的緩釋。

曲普瑞林微球是1986年在歐洲上市的首款長效藥物遞送制劑，之后又陸續上市了戈舍瑞林植入劑和亮丙瑞林微球。自此以后，可生物降解預成型制劑廣泛應用于內分泌和腫瘤領域，各類產品穩步推出。

每月給藥一次的納曲酮微球為一種治療阿片成癮的可生物降解預成型制劑，它的出現為后續的丁丙諾啡植入劑和預充注射器給藥的丁丙諾啡注射劑提出了新的藥物遞送機制。而地塞米松不僅有以可生物降解的PLG控制藥物釋放的玻璃體內植入劑，還有地塞米松眼內混懸液和地塞米松水凝膠緩釋淚點塞。2019年，阿非糖苷皮下植入劑獲FDA批準上市，成為全球首個用于紅細胞生成性原卟啉癥（EPP）患者提供系統性光保護作用以預防光毒性的藥物。阿非糖苷皮下植入物中的藥物不僅可以持續釋放2個月，并且最快在2天內就開始釋放藥物，比其他植入劑釋放藥物的時間要短很多。

 

 

 

2.3原位形成的可生物降解制劑

 

與預先形成的制劑相比，原位形成的基于生物降解的制劑通常能夠更容易地施用和更簡單地制造。使用注射器將原位形成的制劑以液體形式注射，以在給藥部位形成（半）固體貯庫。所得的可生物降解基質在聚合物分子量下降和聚合物在體內最終侵蝕后，會在數周或數月內緩慢釋放藥物。與預制制劑相比，原位形成的制劑更容易制造，因為它們通常涉及液體溶液或懸浮液，無需形成（通常是干燥）顆粒或制造植入物。然而，原位制劑的缺點是有機溶劑與活性藥物成分和聚合物賦形劑一起注射到體內；因此，需要考慮安全暴露限值，及其增加的毒性和副作用。此外，由于有機溶劑快速釋放到組織中，注射會引起灼燒感。

可生物降解原位成型制劑常用的聚合物材料與預成型制劑類似，可以通過改造聚合物材料降低藥物初始階段的突釋和實現所需的藥物釋放過程。提高聚合物的濃度和增加分子量可以提高聚合物溶液粘度，可以延長藥物釋放，但是粘度升高會增加注射的難度，甚至需要更粗的針頭和注射器，造成強烈的疼痛降低順應性。目前常用的方法是將原位成型制劑與黏性乳液或者低粘度油聯合使用，改善依從性。

原位成型制劑的動力學與溶劑和聚合物特性有關，聚合物在水溶性高的有機溶劑中會快速沉淀，形成多孔基質的棒狀藥物儲庫；疏水性較強的有機溶劑則會減緩聚合物沉淀，最終形成孔徑較少的球形藥物儲庫。通過共溶劑調節藥物儲庫形成的速率，可以避免藥物在初始階段發生突釋。

2.3.1原位形成的可生物降解制劑產品

FDA已批準的22種可生物降解長效藥物遞送制劑中，只有4種為原位成型制劑。這些產品將PLG溶于N-甲基吡咯烷酮中，以溶液或混懸劑形式皮下注射給藥形成儲庫，緩慢釋放1月到6月。首款原位成型制劑是基于Atrigel藥物遞送系統的醋酸亮丙瑞林注射粉末/預填充注射器，于2002年獲批上市，用于長效治療前列腺癌。該產品由兩支獨立的預充式注射器組成，一支為活性成分即醋酸亮丙瑞林粉末，另一支為復溶用的 Atrigel 系統，兩者充分混合后，在30 分鐘內以液體形式皮下注射，固化后連續釋放預定劑量的醋酸亮丙瑞林。

 

2.4不可降解植入物

 

與具有生物吸收優勢的生物可降解遞送制劑相比，不可降解植入物（每次給藥一個或幾個宏觀裝置）能夠實現更長時期的受控藥物釋放，長達數年。然而，這些裝置要么終生留在體內，要么需要在使用后通過小型外科手術移除。藥物釋放植入物可以通過注射或插入（例如，皮下、眼睛中）、手術放置（例如，動脈內）或其他程序（例如，子宮內或陰道放置）來施用。

相比于可注射的可生物降解制劑，植入劑既可以是簡單的又可以很復雜的宏觀裝置，載藥量更高，藥物緩釋時間更長。不可降解植入劑在設計上類似于可生物降解制劑，同樣是將藥物均勻分散于聚合物基質中，藥物經擴散作用緩慢釋放。這樣的聚合物基質生產較為容易，但因為植入后有一定突釋通常無法穩定地實現零級釋放動力學。植入劑的表面通常會包裹一層聚合物膜外殼，用于減緩藥物擴散和釋放。聚合物膜厚度，植入劑表面積、藥物溶解性、聚合物和水分配系數、藥物在聚合物中的有效擴散率以及一些其他因素共同決定了藥物的釋放速率。

各種不可降解的生物相容性聚合物已用于制備植入劑，包括有機硅、聚乙烯醇（PVA）、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）。除不可降解的聚合物材料，金屬材料也是植入劑的常用材料，例如鈦、銅。最經典的設計是將藥物裝載于金屬制備的棒狀植入劑中，以帶孔的蓋子控制藥物緩釋。另有一種設計是以水溶性材料為滲透劑，中間用活塞隔開滲透劑和藥物，植入后身體里的生理介質通過植入劑表面的滲透膜進入溶解水溶性材料，形成的滲透壓推動活塞釋放藥物，藥物的遞送速率取決于滲透膜對生理介質的滲透性，穩定藥物釋放速率可以實現長達一年的藥物緩釋。

近幾年開發了再填充植入劑，通常是在植入劑的表面有能夠以針刺穿的隔膜，通過注射器對植入劑進行藥物再填充。此外，還有通過無線控制機械泵調節藥物釋放速率的植入劑，可以實現精準按需給藥。

2.4.1不可降解植入物的產品

目前FDA 已批準 19 種不可降解植入劑用于長效藥物遞送，其中11種為棒狀植入劑，8種為宮內節育器（Intra-UterineDevice，IUD）、陰道環或支架。19種產品中，16種產品的遞送效期不短于1年，一半產品的遞送效期不短于3年，有1種產品的遞送效期超過6年。這19種產品分別采用橡膠硅、聚乙烯類、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）控制藥物釋放速率，聚酰亞胺、金屬鈦、硫酸鋇、銀、硬脂酸鎂、硅膠等也常作為不可降解植入劑的材料。

已批準的不可降解植入劑中，一半產品的給藥方式是皮下注射、皮下腔注射或者玻璃體內注射，超過三分之一的產品是如節育器或陰道環這類女性生殖道植入劑。一半產品用于避孕，其余的適應癥涉及眼科、腫瘤學、內分泌學、心臟病學和成癮醫學。

第一個不可降解的藥物遞送系統是1976年上市的一款釋放黃體酮的節育器（Progestasert，Alza）。此后，不可降解皮下植入劑大量開發，其中基于聚二甲基硅氧烷（PDMS）制備兩款左炔諾孕酮埋植劑，包括Wyeth-Ayerst公司的Norplant和Bayer公司的Jadelle。Chiron Vision公司基于EVA制備的更昔洛韋植入劑Vitrasert在眼科領域用于治療巨細胞病毒視網膜。另有Bayer公司的三款釋放黃體酮和左炔孕諾酮的宮內節育器Mirena、Skyla和Kyleena。陰道環有Merck公司的Nuvaring和Population Council公司的Annovera，同時釋放雌激素和黃體酮。Alza在2000年上市了以滲透泵為動力的在1年內緩慢釋放醋酸亮丙瑞林的的金屬植入劑Viadur，用于治療晚期前列腺癌。

 

2.5基于水凝膠的制劑

 

基于水凝膠的制劑包含在水溶液中形成交聯網絡的親水性聚合物。水凝膠含有很大一部分水，可以輸送親水性小分子、大分子藥物和細胞。基于水凝膠的制劑通常由可生物降解的聚合物制成，或者是從體內自然清除而不會降解的聚合物。與可生物降解的配方相比，水凝膠具有親水性并具有出色的吸水能力。水凝膠遞送制劑特別適用于不穩定的藥物，例如蛋白質和肽，它們在暴露于有機溶劑、熱、干燥和與它們摻入聚合物制劑相關的加工條件時容易變性。藥物可以通過擴散、網絡降解、溶脹、機械變形和/或聚合物-藥物相互作用的變化（例如共價共軛、靜電相互作用和疏水締合）逐漸從水凝膠中釋放出來。藥物釋放特性可以通過改變凝膠的化學成分或交聯的程度和類型來調整。與由疏水性聚合物組成的制劑相比，水凝膠的親水性和高含水量通常會導致相對快速的藥物釋放。這些親水特性通常使將疏水藥物包封在水凝膠中具有挑戰性。

相比于可生物降解聚合物制劑和植入劑，可注射水凝膠制劑給藥時創傷性很小，患者有更好的耐受性和更高的接受度。水凝膠既可以是預成型制劑，也可以是給藥后在原位交聯成型，還可以通過體內的溫度、pH值、離子或者其他條件實現溶液-凝膠環境響應性相轉變。凝膠在注射時可以是溶液、可流動凝膠或可壓縮性微孔凝膠，給藥后在給藥部位形成或者恢復其交聯網格結構，用于體內緩慢持續釋放藥物。

用于制備水凝膠的天然材料包括蛋白質（如纖維蛋白、膠原蛋白和明膠）、多肽和多糖（如殼聚糖、藻酸鹽、透明質酸和葡聚糖），這些材料具有生物相容性、可生物降解性和來源廣泛性。而合成的聚合物則具有明確的結構和可調節的功能性，尤其是PEG和PVA，因低毒性、吸水特性和較高的機械強度而廣泛用于制備水凝膠。單體聚合物也用于水凝膠的制備，例如甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸羥丙酯、聚乙烯吡咯烷酮、異丙基丙烯酰胺、醋酸乙烯酯、丙烯酸、甲基丙烯酸等等。

水凝膠的網格結構可以通過聚合物自組裝、與交聯劑化學共價交聯、以氫鍵或者靜電作用物理非共價交聯形成。藥物的包載方法有很多種：在孵育過程中隨著凝膠溶脹被動包載；在凝膠化前與凝膠前驅體溶液均勻混合包載；在凝膠形成過程中與聚合物化學共價連接包載。為獲得長效水凝膠制劑，藥物分子必須要先包載到聚合物的網格中，通過高密度交聯來降低聚合物鏈之間的間距，這可以減緩藥物從凝膠基質中的擴散速率。水凝膠制劑釋放藥物的機制主要依靠聚合物的降解和侵蝕作用，可以持續釋放藥物數周至數月。凝膠的初始粒徑必須要足夠小才能固定藥物分子，在水解或酶的介導下，隨著網格結構降解或者化學鍵斷裂而逐漸增大。小于網格孔徑的藥物分子會因為藥物的轉運而快速釋放，而大粒徑的分子則滯留在凝膠中。

2.5.1基于水凝膠的制劑產品

迄今為止，只有一種使用基于水凝膠的長效遞送制劑的產品 Dextenza獲得了FDA的批準。該產品于2018年獲得批準，由基于PEG的水凝膠制成，該水凝膠含有醋酸三賴氨酸和用于可視化的熒光素、緩沖鹽和水。這種基于水凝膠的系統被植入管內（進入眼點）并釋放地塞米松1個月，以治療眼科手術后的眼部炎癥和疼痛。僅一種基于水凝膠的產品已獲批準這一事實表明，由于水凝膠制劑的高含水量和孔隙率，該技術用于實現長效給藥具有一定的挑戰。

 

3.局部長效給藥制劑

 

上述FDA批準的長效藥物制劑中，絕大部分的產品都是為全身給藥而設計的，為最大限度地提高局部藥物濃度和減少脫靶效應發生的幾率，進一步提高產品療效和安全性，約有30%的產品開發為局部給藥長效制劑。在FDA批準的長效藥物制劑中，47%的給藥方式為眼內給藥，其中一款為管內給藥，26%的產品用于女性宮內避孕給藥，其余的產品被用于輪廓竇或關節給藥。這些產品的釋放機制包括不可生物降解制劑（47%）、可生物降解預成型制劑（32%）、基于溶解的制劑（16%）和一款水凝膠制劑。

 

3.1生物吸收短于1月的制劑

 

根據臨床需求，很多長效制劑的釋藥周期短于1個月。例如，米諾環素微球注射劑在三周內從PLG基質中緩慢釋放米諾環素；原位成型的多西環素注射劑在一周內從聚乳酸中緩慢釋放多西環素，這兩種產品都是牙周袋局部給藥用于治療牙周炎。

其他生物吸收短于一個月的產品包括蘭瑞肽注射液SomatulineLA（PLG微粒，兩周制劑）、格拉司瓊緩釋注射劑Sustol（TEG-聚原酸酯半固體藥丸、七天內制劑）、利培酮注射用粉末和溶劑RisperidoneConsta（PLG微球、兩周制劑）、卡莫司汀植入膜劑Gliadel（聚酸酐薄膜，兩到三周制劑）及其他。

 

3.2藥物遞送與藥物作用時間

 

藥物作用時間和藥物從特定劑型中遞送的持續時間是完全不同的。例如，短期藥物遞送可以因較長的藥效學作用而實現持久的藥理作用，提高給藥劑量，在很長時間內將藥物濃度維持在最低治療水平以上。例如阿非糖苷皮下植入物（Scenesse，PLGA植入劑），會在幾天內釋放大量藥物，但是藥效可持續2個月。類似的，生物制劑抗血管內皮生長因子以高劑量注射到眼睛玻璃體內，注射后藥物快速釋放，用于治療眼睛濕性年齡相關性黃斑變性，藥物的清除率很低，可以在1到3個月內維持有效的藥物濃度。

藥物釋放的周期通常要超過給藥間隔，但是給藥前期和后期很難將藥物濃度維持在有效范圍內，通常是以提高給藥頻次來解決這個問題，保持恒定的藥物劑量。例如艾塞那肽微球Zaffaroni，給藥頻率為每周一次，但藥物可以從PLG基質中持續釋放70天，這種策略可以有效解決藥物突釋和降低毒副作用。類似的案例還有奧氮平注射用緩釋懸浮液。

 

3.3長效藥物醫療器械

 

醫療器械可以包載藥物實現長效遞送。在此類藥物器械組合中，醫療器械是實現預期治療效果的關鍵，包載的活性藥物反而在其次。醫療器械的表面作為生理環境和植入裝置的界面，對產品的體內融合度至關重要。但在醫療器械中易發生細菌感染，以生物膜的形式對抗治療性的抗生素產生耐藥性。

局部給藥的最大優勢是控制藥物釋放，例如Resolute Onyx支架用于治療冠狀動脈疾病，由高密度的鉑銥核和外層鈷鉻層組成，還包括C9聚合物、C10聚合物和PVP，該不可降解的遞送裝置能實現對唑托莫司的持續緩釋達一年。類似的藥物洗脫裝置也可采用可生物降解材料做成預成型制劑，例如聚乳酸和PLG。藥物洗脫裝置也適用于骨科、肺部、泌尿科和其他適應癥，很多器械的釋放周期不到一個月。醫療器械中的藥物通常是包載在不可生物降解或可生物降解的聚合物基質中，藥物通過擴散作用和聚合物侵蝕或降解實現緩慢釋放。

 

3.4長效藥物制劑的案例

 

FDA批準的第一個激素宮內節育器是Progestasert ，雖然已經停產，但它為后續批準的四款激素宮內節育器的設計提供了基礎，分別是Mirena、Kyleena（Schering AG）、Liletta（Medicines360）和 Skyla（Bayer）。這些宮內節育器由一個T形聚乙烯框架和一個由聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成的非生物可降解藥物儲層組成并包裹聚二甲基硅氧烷外殼，藥物緩慢釋放長達六年。

Depo-Provera(Upjohn)是一種長效避孕針劑，每3個月肌肉注射一次。該產品為藥物混懸液，活性藥物醋酸甲羥孕酮的顆粒懸浮在含有聚乙二醇、聚山梨酸酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和氯化鈉的載體中。使用前輕輕搖晃產品，以確保藥物顆粒均勻懸浮。注射后，醋酸甲羥孕酮顆粒在注射部位形成藥物儲庫，醋酸甲羥孕酮的水溶性較差，在溶解作用下緩慢釋放藥物。

Norplant 是第一款避孕植入劑，于1990年獲批上市，但因為療效問題現已停產，并推出了改進后的新產品。該植入劑由6個柔性封閉包載左炔諾孕酮的膠囊組成，膠囊的材質是硅橡膠。皮下植入后，該植入劑能持續釋放左炔諾孕酮至少5年。依托孕烯植入劑Nexplanon是美國目前唯一還在使用的避孕植入劑，以EVA為基質包載依托孕烯。該產品還含有用于放射成像的硫酸鋇。Nexplanon置于皮膚下，可提供長達3年的持續避孕。這些避孕植入物是不可降解的，必須取出。

 

3.5長期抑制雄激素

 

激素依賴性前列腺癌和其他適應癥可以通過長期使用LHRH激動劑（例如亮丙瑞林）來控制睪酮用于長期治療。亮丙瑞林最早是皮下給藥的速釋制劑，然后由于其半衰期僅有3個小時，必須要在數年內每日給藥。每日注射帶來的不便促進了三款亮丙瑞林長效制劑的開發。

Lupron Depot是以PLG或聚乳酸為材料的預成型可生物降解微粒，肌肉注射后和緩釋亮丙瑞林1、3、4或6個月。包載亮丙瑞林的干燥微粒儲存在小瓶中或在預充好的雙腔注射器中，水性稀釋溶液中含CMC、甘露醇、吐溫80和冰醋酸，分別用于增加粘度、等滲、乳化和調節酸堿度。

Eligard 是一種生物可降解原位成型制劑，醋酸亮丙瑞林可從聚合物基質中緩慢釋放1到6個月。凍干的醋酸亮丙瑞林混懸在溶解PLG的甲基吡咯烷酮（NMP）溶液中，使用前將兩支裝產品混合，皮下給藥。甲基吡咯烷酮緩慢擴散至水性生理環境中，使PLG沉淀形成大量固體，包載的亮丙瑞林用于緩慢釋放。

Viadur是一款不可降解的植入劑，因生產成本昂貴已不再銷售。該產品是4mm×45mm的鈦合金藥物儲層，里面裝載由DMSO溶解的醋酸亮丙瑞林，需要小型外科手術將其皮下植入。Viadur使用滲透泵機制，在一年內穩定地釋放醋酸亮丙瑞林。滲透泵由氯化鈉、CMC、PVA、硬脂酸鎂和水組成，組織間液緩慢地通過聚氨酯膜滲入，滲透泵吸收水分后經活塞緩慢擴散藥物。

 

3.6阿片藥物和酒精成癮

 

全球約有20億人患有酒精使用障礙，1600萬人患有阿片類藥物使用障礙。兩者都是慢性疾病，經常反復發作。阿片成癮可以用阿片受體激動劑治療，如美沙酮和丁丙諾啡；或可使用阿片受體拮抗劑，如納曲酮治療。這些藥物通常需要每天使用，存在因差異化使用而引起的治療失敗的風險。長效藥物可以有效改善患者依從性，同時減輕患者和醫生的治療負擔。目前有三款長效緩釋產品用于這類慢性疾病的治療。

Probuphine 是FDA批準的一種長效丁丙諾啡產品，用于阿片類藥物依賴的維持治療，但已在美國停產。該產品是一款皮下植入劑，由不可降解的EVA基質組成，可在6個月內持續提供低劑量的丁丙諾啡。該植入劑由4根可彎曲的圓柱形桿組成，需要專業人員進行植入。

Sublocade是一款丁丙諾啡緩釋制劑，用于治療中至重度阿片類藥物使用障礙。該產品是一款可生物降解的原位成型制劑，由溶解于甲基吡咯烷酮PLG和丁丙諾啡組成，每月注射一次。注射后形成固體凝膠藥物儲庫，隨著PLG聚合物緩慢降解而釋放丁丙諾啡。

Vivitrol是FDA批準的酒精中毒和阿片類藥物成癮的長期治療藥物，為可生物降解預成型納曲酮微粒制劑，每月肌肉注射一次。納曲酮微粒由PLGA組成，水性混懸液包含CMC、聚山梨醇酯20和氯化鈉。注射后，在聚合物降解和侵蝕的過程中，納曲酮通過擴散作用和內部滲透壓的作用下緩慢施楊藥物。

 

3.7眼科局部遞送

 

一些眼部疾病可以通過長效藥物遞送技術進行治療，這些技術使藥物能夠局部遞送到眼部。而以葡萄膜炎、濕性年齡相關性黃斑變性和黃斑水腫為例的視網膜疾病只能全身用藥或局部玻璃體腔注射，不能通過局部滴眼液治療。目前已有不可生物降解的醫療器械和可生物降解的制劑被批準用于玻璃體內注射。例如，Triesence是一種藥物顆粒懸浮液，可以用曲安奈德治療眼部炎癥2至3個月。

不可吸收的產品也獲得了FDA的批準，例如，Vitrasert是一種更昔洛韋6月長效制劑，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）相關巨細胞病毒視網膜炎，于1996年獲批上市，由小丸（藥物和硬脂酸鎂）和控釋膜（PVA和EVA）組成。類似的緩釋藥物儲庫設計也被應用于Reatisert和Iluvien，兩者都為醋酸氟氫松制劑，前者為治療葡萄膜炎的緩釋30個月長效制劑，后者為治療糖尿病性黃斑水腫的3年制劑。Iluvien是直徑為0.37mm、長度為3.5mm的圓柱形植入劑，可以使用25號針頭進行給藥。藥物包載于PVA基質中，再封裝于不可生物吸收的聚酰亞胺管中，其中一端以PVA膜封閉，控制藥物釋放速率。類似的產品還有Yutiq，獲FDA批準用于治療慢性非傳染性葡萄膜炎。

可吸收植入劑也被開發用于眼部疾病。例如Ozurdex是一款緩釋6個月的PLG基質圓柱形地塞米松植入劑，用于治療葡萄膜炎和糖尿病黃斑水腫。Durysta是一款緩釋4個月的聚乳酸、PLG和PEG 3350的固體聚合物基質雙馬前列素植入劑，約為1mm，用于治療青光眼藥物。Dextenza為地塞米松緩釋淚點塞，用于治療術后眼部疼痛。

 

4.結論與展望

 

隨著人們對長效藥物遞送制劑價值和需求的認識不斷加深，以及關鍵性材料和藥物遞送系統的進步，自1953年上市的Delatestryl和Delestrogen兩款長效制劑以來，大量的長效藥物制劑在臨床實踐中穩步增長。在FDA批準的63款長效制劑中，大部分依然在臨床中使用，僅有21% 已停產。

 

4.1長效藥物制劑的遞送機制

 

在長效藥物制劑的遞送機制方面，幾乎所有的產品都屬于基于不可降解、可生物降解預成型和基于溶解的釋放機制。僅有6% 的產品是基于可生物降解原位成型釋放機制，而水凝膠的藥物釋放僅有一款。約有39%的長效產品實現1個月的藥物釋放，其他分別有1到3個月長效（23%），3到6個月長效（14%）、6到12個月長效（7%）和1年以上長效（17%）。

 

4.2長效藥物制劑的劑型

 

在長效藥物制劑的劑型方面，混懸劑以40%比例位居第一，以可生物降解、預成型和基于溶解的制劑為主；植入劑以30%的比例位列第二，以可生物降解、不可生物降解和預成型制劑為主，植入劑最短緩釋3個月，最長可達到6年。而在給藥途徑方面，肌肉注射、皮下注射和眼內給藥是最常見的給藥方式，占比分別為35%、32%和14%。

 

4.3長效藥物制劑的適應癥

 

在長效藥物制劑的適應癥方面，所有的產品中約有24%用于產科和婦科治療，21%用于內分泌科治療，18%用于腫瘤學治療，15%用于眼科治療，8%用于精神科治療，4%用于癮醫學治療，余下的部分用于耳鼻喉科、血液學和風濕病學治療。長效藥物制劑研發企業方面，有28家企業開發了1款長效制劑，14家企業開發了2款長效制劑，分別僅有1家公司開發了3款長效制劑（IntersectENT）和4款長效制劑（Bayer）。

 

4.4長效藥物制劑的非活性輔料

 

在長效藥物制劑的非活性輔料方面，最常用的輔料是鹽（15%），多用于調節緩沖液的酸堿度和滲透壓，改善產品穩定性或降低給藥時的疼痛感；其次常用的是聚醚類輔料（13%），尤其是非離子型表面活性劑吐溫80和聚乙二醇（PEG），用于改善疏水性粒子或者微球在水溶液中的分散度；第三常用的是聚酯類輔料（11%），例如PLG、PLGA、PLA等，作為可生物降解的聚合物基質用于控制藥物釋放；第四常用的輔料是水（9%），用于產品的混懸、增溶、復溶和注射；第五常用的輔料是纖維素（7%），尤其是羧甲基纖維素（CMC），用于增加產品粘度，提供粒子負電位改善混懸粒子的穩定性。其他的輔料還包括硅酮（5%）、聚烯烴（5%）、糖醇（5%）、酯類（4%）、金屬（2%）、對羥基苯甲酯（3%）、酸（4%）、堿（2%）、聚乙烯類聚合物（3%）、二氧化硅（1%）和有機溶劑（1%）。

 

4.5展望

 

自1953年推出第一個長效給藥制劑以來，控釋給藥在醫療實踐中穩步增長。至少有63種長效藥物產品已獲得FDA批準，并能在1個月至6年甚至更長的時間內長期控釋藥物。這些遞送制劑是定制的，使用各種控釋機制、藥物形式、給藥途徑和遞送持續時間，專為特定適應癥和患者群體而設計。超過60種不同的材料被用作長效給藥制劑中的非活性成分。

綜合市場信息可知，長效藥物遞送產品繼續在患者護理中發揮重要作用，并且更多的產品正在開發中。這些制劑的技術挑戰仍然是確定的劑量大小和釋放持續的時間，其與藥物效力和注射量有關。另一個挑戰是蛋白質和其他生物制劑在微膠囊化和緩釋過程中的物化穩定性管理。長效注射劑會繼續增長，對全身給藥和局部給藥（例如眼部和關節給藥）的關注度高，以及最近對支持免疫療法的生物制劑和藥物給藥制劑的關注。