生物制品作為大分子藥物，結構和功能相對復雜，其藥效又多與其生物活性直接相關。基于生物制品要優質活性的特性，生物制品多無法進行終端滅菌，因此對其生產過程的控制更為嚴格，工藝中的每一步驟均需嚴格控制微生物的污染及內毒素的殘留。并且需要嚴格執行批間及批內的清潔程序，以達到殘留蛋白的完全清除。既要保證無宿主蛋白的殘留，又要保證無目的蛋白的殘留，最大限度保證患者的用藥安全。

生物制品的清潔驗證本質是一種工藝驗證，是將清潔方法作為一種重要的工藝步驟來看待，對于全對藥品全生命周期的風險管理，保證清潔方法的持續有效，并隨著生產工藝的變化清潔工藝或者說清潔方法也會隨之發生一些變化。因此應定期評估清潔工藝的有效性。

清潔工藝的風險評估，風險評估方法作為有效控制藥品質量的工具，已廣泛的應用于各個制藥領域，清潔驗證的活動本身從重要性和復雜性兩個方面，均有強烈的風險評估的需求，同樣也是監管部門的要求。

風險識別

識別來自環境、設備、方法、化學和微生物實體以及人員的危害。這些危害可能會對清潔后的最終殘留物產生影響，因此被認為是風險。

風險分析

進一步分析這些風險，以更好地理解這個過程，然后根據它們對清潔的影響進行優先排序。在此階段，通過設計評審、數據評審和研究來增加工藝知識，以了解工藝參數、設備、環境和人員之間的相互作用。

風險評估

對風險進行評估，識別額外的控制措施以降低風險 ( 風險降低 ) 或接受風險 ( 風險接受 )。

風險控制

在風險控制過程中，對可接受的風險做出最終決定，并完成控制策略，以確保減輕的設計、程序和技術控制得以實施并保持到位。此控制策略正式傳達給利益相關者。

風險回顧

應定期或當重大或新的危害出現時，如新產品的引入，重大事件或活動發生后，進行風險回顧。

清潔驗證階段及目標

清潔驗證核心要素之一是清潔工藝的開發，基于產品特性開發的清潔工藝是能夠保證產品免于各種污染，在清潔工藝開發的過程中，需要對清潔劑種類及濃度、清洗的方法、持續時間、溫度等重要的工藝參數進行全面的開發，并且具有足夠的操作空間來保證清潔的效果，即使是在清潔的設備、人員、清潔劑發生一定的波動的時候，也能保證清潔的效果。

由于清潔工藝的開發本身涉及到被清潔設備的材質、殘留物的種類，殘留的類型、臟設備的保留時間 (DHT)、ATCT 等多元輸入參數的相互作用，各種元素又會相互作用，因此采用實驗設計的方法進行清潔工藝的方法開發是一種合理的方式。

通過實驗設計的方法，摸索出清潔工藝的操作空間，以便于在正式的清潔工藝驗證執行過程中，能夠得到順利的開展。例如鑒于生物制品生產的特性，在上游生產的過程中，物料的種類是非常復雜的產出物也是很難進行完整定義其殘留量，又因為緩沖液體系和培養基配制的不同的工藝段所帶來的殘留，允許的限度和殘留的物質的不同也會導致不同的清潔方法，由此帶來的清潔工藝的開發會是多樣的，而且需要并行考慮的。

清潔工藝開發結束以后，需要進入到正式商業化生產的車間里開展具體的清潔工藝轉移，由于生物制品生產工藝的復雜性，實驗室中開發的清潔工藝需要準確無誤的轉移到生產體系中，清潔工藝的技術轉移就會顯得特別重要，企業應當如同工藝轉移一樣，需要建立清潔工藝的技術轉移模式保證實驗室階段開發出來的清潔工藝，能夠有效的轉移。現行的各國法規基本要求清潔驗證需要至少和產品上市時同步完成，并在后續的生產過程中得到持續有效的控制，保證其驗證狀態。

生物制品的清潔工藝開發生物制品生產和清潔過程中有許多特殊的方面：清潔方法相似，如純化水沖洗、堿洗、注射用水沖洗、SIP 等。不同生物工藝的清潔方法也可能是相似的。

法規中對生物制品的某些工藝的物料規定了必須專用，如層析填料、超濾和納濾的濾膜，而一般的生物制品企業基于產品價值和風險考慮，很少有重復使用耗材的習慣，這種情況，需要進行考慮清潔驗證的工藝設備 ( 共線部分 ) 可能很少，特別是在一次性物品大量使用的廠房中。生物制品生產過程中作為主要藥物成分的蛋白質非常容易降解，導致生物制品的清潔驗證時檢測藥物活性成分的方法可能不適用，但是降解后的物質，可能依然具有活性(如致敏性 )。生物制品在不同工藝段的污染物可能有很大的不同，因此不能設計統一的限度標準和測試方法

清潔取樣方法清潔驗證的取樣方法通常為擦拭法和淋洗水取樣兩種方式，目視檢測是必須的，因為目視檢測都無法通過的話，采用理化檢測的必要性就不存在了。通常建議能夠用擦拭法的地方盡可能的使用擦拭法，基于某些特殊情況，PDA 技術報告 49 中也提出了豁免擦拭取樣的幾個基本原則：

1、不能進行擦拭取樣的設備和能夠進行擦拭取樣的設備具有相同的材質；

2、難以進行擦拭取樣的設備暴露在與能夠進行擦拭取樣的設備表面相同殘留和條件下；

3、采用與能夠進行擦拭取樣的設備相同的清潔程序對難以接觸的設備表面進行清潔( 即，同樣的清潔劑和同樣的溫度 )；

4、管道系統清潔的機械力與使用噴淋球清潔的罐體相比應更大 ( 例如，湍流 )；

5、相比于罐，在清洗管道系統時保證完全灌滿液體；

6、沖淋取樣適當的解決了表面交叉污染的問題。

清潔工藝的持續確認階段，清潔工藝持續監控用來確保清潔程序在一個受控的狀態下運行，第三階段主要包括如下幾個方面：

一、 進行中的清潔監控

通過工藝監控，可以監測到一些未列入計劃內的偏離事件。來自工藝監控的數據應趨向于清潔方法性能的變化。監控程序應基于風險并注意通過清潔驗證來建立危害和置信度。監控程序可以是清潔工藝性能確認期間使用的測試的子集，應包括取樣計劃，并應列出所有要使用的分析方法。

二、定期審查

作為驗證生命周期的一部分，對清潔工藝狀態進行全面評估。審查的目的是證明清潔工藝持續保持在經過驗證的控制狀態中，如果發現清潔工藝過程失控則定期檢查的結果可能包括有關工藝改進或重新驗證的建議。

三、產品更換程序 (PCO)

PCO 程序應該是在位的，基于風險的方法，結合歷史性能數據，基于這些來運行產品更換程序。

四、額外控制

經過驗證的清潔工藝將按照變更控制程序進行維護。

制定了預防性維護計劃使設備保持運行狀態。此外，代表清洗工藝失敗的意外事件將被記錄為偏差。例如，在按照已批準的程序進行重新清潔之前，必須文件化記錄每一次不符合接受標準的人工清潔實踐。該程序應指出一項調查要求，即跟蹤所有性質相似的故障并得出趨勢，以進一步確定根本原因，以便采取適當的糾正和預防措施，而不僅僅是重復清潔直到滿足所有接受標準。研究這些偏差以評估可能的原因和糾正措施，以使清潔工藝回到正常控制狀態。預防性維護和校準程序可確保設備和儀器正確運行并處于已校準狀態。

清潔驗證在生物制藥生產過程中，以生產設備為基礎進行的清潔活動，在降低產品污染方面扮演著重要的角色。清潔驗證證明清潔工藝能夠充分并且始終如一的從清洗的設備 / 系統上去除產品殘留、工藝殘留和環境污染，以保證產品的安全。清潔工藝的開發要符合產品的自有特性，結合生產工藝，選取與工藝路線匹配的設備及原材料，將研發過程和生產過程很好的銜接在一起，是產品的商業化生產及后續的驗證維護的基礎。