最近CDE官網更新了：仿制藥質量和療效一致性評價百問百答（第3期），其中包括溶出曲線對比最新要求

1、問：溶出曲線對比研究的資料提交應該注意哪些問題？

答： 對于口服固體制劑一致性評價溶出曲線對比研究資料，目前仍有部分申請人在資料整理和提交方面不夠完善，因此建議在資料整理中關注如下問題：

（1）應提供全面的溶出曲線對比研究基本信息：包括參比制劑和申報制劑的批號、生產時間和貯藏條件等；對比研究所用溶出條件（溶出裝置、介質、轉速、表面活性劑的添加情況）的篩選確定依據，溶出曲線取樣點的選擇依據等。

（2）應提供全面的數據統計分析資料：包括參比制劑和申報制劑各批次樣品各時間點的溶出具體數據；批內和批間各點的溶出均一性統計；相似性擬合所用的具體方法，納入統計的樣品批次、取樣點和各批次樣品間最終的擬合結果等。各批次數據應分別進行擬合，不應采用多批次參比制劑計算所得的平均值進行擬合分析。

2、問：原料藥內控標準是否必需控制粒度分布？

答：對于原料藥粒徑可能影響制劑關鍵質量屬性的，建議控制粒度及粒度分布，標準限度建議結合制劑關鍵批次（包括但不限于BE批、驗證批等）所用原料藥實際粒徑，以及處方工藝研究情況，綜合評估后確定。應提供相應分析方法和必要的方法學驗證資料（如精密度、穩定性等）。

原料藥如在制劑中粉碎或微粉化，應明確相關設備和工藝參數，并評估對原料特性的影響。粉碎后原料藥建議作為中間產品控制。

3、問：輔料內控標準，是否可執行國外藥典標準？

答：原則上制劑所用輔料的內控標準不低于中國藥典要求。對于個別項，可結合制劑關鍵質量屬性經充分評估和對比研究后，執行國外藥典標準或企業內部標準。

4、問：擬定的商業化生產批量是否必需與BE批批量一致？

答：建議擬定的商業化生產批量與BE批批量一致。

擬定的商業化生產批量在BE批的基礎上進一步放大的。原則上，放大研究應在同一生產線上進行，如生產設備發生改變的，生產設備的工作原理應保持一致。在此前提下，應提供充分的放大研究依據，放大研究批次可由申請人基于對申報品種的理解及工藝的復雜程度等綜合確定。同時提供與BE批樣品和參比制劑全面的質量對比研究資料，以及批量放大后的工藝驗證資料。

5、問：口服固體制劑是否可采用亞批生產工藝？

答：建議生產企業選擇適合上市批量生產的設備，盡量避免亞批生產方式，或盡可能減少亞批的批量數。如確需采用亞批生產工藝，建議：

（1）說明亞批生產方式的必要性。

（2）應對亞批工藝的均一性進行充分的驗證：包括亞批間物料量、投入物料的質量的一致性，亞批間工藝參數的一致性，亞批間各工序中間產品的質量一致性，亞批內的質量均一性，混合后商業批的批內、批間質量均一性。

（3）應明確亞批可混合的標準，建議至少包括含量均勻度、水分、粉體學特性、中間產品存放條件和允許存放時間，必要時還應考察有關物質。同時根據產品特性評估確定商業化生產過程中是否需要對總混前亞批關鍵質量指標進行檢測及檢測頻次。

6、問：混合均勻度是否需訂入中間產品質控標準？

答：混合均勻度是口服固體制劑工藝驗證的關鍵指標。建議結合產品和工藝特點，基于風險評估考慮是否納入質量標準中間產品質量標準（如原料藥占比較低、粒徑較?。?/span>

7、問：口服固體制劑一致性評價雜質研究需要注意哪些問題？

答：口服固體一致性評價品種均為已上市品種，雜質研究中可以參考的文獻資料較多，但是雜質研究不全面或過度研究，均可能給研發和審評帶來不必要的負擔，因此建議在研究過程中關注如下幾個問題：

（1）應以參比制劑特性和已發布的雜質研究相關的指導原則為基礎，結合產品特點開展雜質研究，基本的研究目標是雜質控制的水平不低于參比制劑且符合指導原則的要求。

（2）在原輔料質量控制得當的基礎上，制劑中雜質研究的重點應為降解雜質和制劑工藝引入的雜質。可以通過文獻查詢、原料藥特性分析、強制降解試驗等各種方式，來開展分析和研究以支持雜質譜分析的合理性。

（3）合理的制定雜質控制策略，在充分的研究驗證及風險評估的基礎上，可以考慮簡化低風險的已知雜質的控制方法，評估納入過程控制的可行性、納入單個未知雜質進行控制的可行性，或通過引入校正因子以減少雜質對照品的使用的可行性等等。

（4）研究過程中應密切關注ICHQ3系列指導原則實施和更新情況，結合指導原則及時完善雜質研究工作和雜質控制策略。

8、問：溶出曲線對比研究的資料提交應該注意哪些問題？

答：對于口服固體制劑一致性評價溶出曲線對比研究資料，目前仍有部分申請人在資料整理和提交方面不夠完善，因此建議在資料整理中關注如下問題：

（1）應提供全面的溶出曲線對比研究基本信息：包括參比制劑和申報制劑的批號、生產時間和貯藏條件等；對比研究所用溶出條件（溶出裝置、介質、轉速、表面活性劑的添加情況）的篩選確定依據，溶出曲線取樣點的選擇依據等。

（2）應提供全面的數據統計分析資料：包括參比制劑和申報制劑各批次樣品各時間點的溶出具體數據；批內和批間各點的溶出均一性統計；相似性擬合所用的具體方法，納入統計的樣品批次、取樣點和各批次樣品間最終的擬合結果等。各批次數據應分別進行擬合，不應采用多批次參比制劑計算所得的平均值進行擬合分析。