1、什么是鹽型

當游離堿或游離酸的穩定性有問題時，鹽型便是優選項。對于可電離的分子，鹽型可以改善化合物的理化性質，如溶解度、結晶度、吸濕性、熔點和穩定性等，不僅可以提高生物利用度，還可以提高固態穩定性。發現鹽的最可靠方法是進行鹽型篩選。鹽可以有它們自己的多晶型、溶劑化物和水合物，它們與游離分子的多晶型、溶劑化物和水合物無關。通常，鹽型篩選之后會對所選鹽的多晶型進行篩選實驗。

2、鹽型的優勢

需要使用活性藥物成分 (API) 的鹽形式來開發藥物制劑的原因有很多，最常見的原因是API的固態特性不適合進一步開發。通常會進行一系列實驗和篩選程序來確定鹽的形式。成鹽可以改善藥物分子理化性質，顯著提高溶解度和溶解速度，提高其成藥性的有效手段之一，還可改善藥物依從性，提高藥物穩定性，減少其不良反應，而且在藥物開發中，還可利用成鹽來延長藥物的專利保護期或規避其專利保護。

對于堿性藥物，最常見的鹽形式是鹽酸鹽，所有堿性藥物鹽的約60%是鹽酸鹽。鹽酸（HCl）是安全的，而氯在體內含量豐富，這是一個非常便宜的選擇，而且由于它是一種強酸，它會與大多數堿性化合物形成鹽。反之，對于酸性藥物，鈉鹽占主導地位，因為它也豐富且安全。如果鹽酸鹽或鈉鹽不成功，還有很多其他選擇，比如硫酸鹽、磷酸、鉀鹽、鈣鹽等等。

酸性和堿性藥物的鹽通常比其相應的酸或堿形式具有更高的溶解度。比如，相對于游離酸形式，鹽在固體周圍的溶液擴散層中具有較高溶解度，因此弱酸性化合物的鹽形式在胃腸pH條件下的溶出率遠高于其各自游離酸形式的溶出率。

3、鹽型篩選的內容

與游離堿形式相比，在固體形式篩選過程中，鹽形式更常以水合物形式獲得。鹽型篩選的最終目標是選擇結晶性好、低吸濕性、穩定性好的鹽型。反離子、溶劑和結晶是影響篩選結果和最終鹽型選擇的三個關鍵因素。

①酸或堿的選擇

成鹽藥物研制的關鍵在于選擇與藥物成鹽的酸或堿，而酸或堿的選擇需要考慮其pKa值和安全性以及成鹽后的給藥途徑及劑型等因素。

②同離子效應的規避

成鹽藥物所用溶劑中若含有與鹽相同的離子，鹽則會因為同離子效應而顯示出比預計低的溶解度和溶出速率。

經過初步廣泛的鹽型篩選實驗后，最初的鹽型列表可能會減少到兩種或三種有希望的鹽，其中可能包括鈉鹽或鹽酸鹽，但它們的固態特性可能不是最佳的。隨后根據鹽的結晶度、熔點、吸濕性、物理化學穩定性和晶型等因素確定藥物的最終鹽型。

4、鹽型開發的挑戰

潛在基因毒性雜質

鹽型篩選的過程中研究人員日益面臨的一個問題是潛在基因毒性雜質（PGI）。監管機構現在對藥物產品中是否可能存在加工殘留物導致遺傳毒性雜質非常重視，并且磺酸鹽（尤其是甲磺酸鹽）本身即為基因毒物質潛在隱患。目前可以使用極其靈敏的分析技術，證明最終原料藥中不存在PGI或在基因毒性雜質的可接受限度內，這項研究增加了藥物研發過程中一個額外的步驟。

評估可開發性

可開發性將始終作為鹽型篩選的一部分進行評估。此外考察所有不同的固態特性，例如吸濕性、流動性、熔點、結晶度等也是可開發性的重點。在原料藥加工制造過程中，鹽型吸收的水分量會影響藥物的可加工性。

在進行鹽型篩選時，應始終將任何潛在風險納入篩選過程并加以研究。在評估所選擇的鹽型是否適合商業制造時，考察鹽型的長期變化也很重要。應強調任何存在的潛在風險，并制定降低風險的策略。

5、結語

鹽型篩選是一個系統的研究，利用鹽型篩選著力解決游離酸或堿的關鍵問題尤為重要。鹽型篩選是新藥早期研發的重要組成部分，鹽型篩選必須根據其預期用途進行調整，并且須考慮各種性質，例如溶解性、吸濕性、結晶度、物理穩定性、化學穩定性和可加工性。如果在一開始就選擇最優勢的鹽型，隨著藥物研發的上市，可以為制藥企業節省大量時間和金錢。

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