摘        要

 

溶解度、生物利用度和溶出度是考量藥物在體內(nèi)利用率的重要參數(shù)。口服藥物的生物利用度取決于其被胃腸道所吸收的能力。對于藥品分類中的二類藥物，其吸收過程受限于在胃腸道中的溶出度。因此，藥品溶出度的增強將有助于其生物利用率的提高。目前，如物理和化學(xué)修飾、晶型的改變、固體分散、絡(luò)合、增溶，液化等多種技術(shù)方法被用于增強水溶性較差藥物的溶出度。似乎提高水溶性較差藥物的溶解度可以變相增強其生物利用度。如今納米技術(shù)為提高水溶性較差藥物溶出度提供多種途徑。以納米粒子、納米晶體或納米混懸劑形式存在的納米藥物不需要昂貴的設(shè)備設(shè)施和復(fù)雜的工藝流程，利用簡單的方法就可以提高水溶性較差藥物的溶出度。在本文中，我們嘗試去評價藥物納米化后對提高水溶性較差藥物溶出度的影響，根據(jù)文獻評論，通過將藥物粒徑減小到納米尺寸，增加藥物總有效表面積，從而提高溶出度。此外，粒徑減小導(dǎo)致藥物顆粒周圍的擴散層厚度減少，其結(jié)果是導(dǎo)致濃度梯度的增加。以上每一個過程都會導(dǎo)致生物利用度的提高。

 

關(guān)鍵詞：

 

溶出度、納米晶體、納米顆粒、納米混懸劑、納米化

 

目錄

 

1、簡介

 

2、藥物溶解

 

3、增強藥物溶解度的納米方法

 

3.1 藥物納米顆粒

 

3.2 納米晶體形式的藥物

 

3.3 藥物納米混懸劑

 

4、納米技術(shù)問題

 

5、結(jié)論

 

01   簡        介

 

口服藥物的生物利用度取決于其被胃腸道吸收的能力(1-3)。通過這種吸收途徑，水溶性較差藥物因為在胃腸道介質(zhì)中的低溶解度出現(xiàn)低生物利用度。這些藥物吸收的限速步驟是它們在胃腸液中的溶出度而不是通過胃腸膜的擴散速度(4)。吸收是藥物分子從給藥部位向血液或淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)移的過程（4-6）。

 

藥物吸收量受到活性成分的物理化學(xué)性質(zhì)，藥物劑型，和吸收部位的生理特性的影響（7）。被動擴散被認(rèn)為是體內(nèi)藥物吸收的主要機制。在這個過程中，藥物必須在通過腸壁擴散前被溶解。因此，藥物吸收的程度主要取決于其在胃腸液中的溶解度（6）。那么，在體內(nèi)循環(huán)中達到良好的藥物濃度（體內(nèi)效率）的決定因素之一是藥物的溶解度。溶解度是溶質(zhì)在特定溫度下可以溶解在一定量的溶劑或溶液中的最大數(shù)量（4,5）。

 

一些技術(shù)可以通過提高溶解度來提高水溶性較差藥物溶出度。潛溶、微乳化、絡(luò)合、晶型改變、增加可溶鹽、固體分散體、液化方法、減小粒徑方法，是目前已經(jīng)用于提高藥物溶解度的一些方法。如我們所知，每種技術(shù)的使用都有幾個缺點，例如，鹽的形成是一個復(fù)雜的過程，在這個過程中溶解度增強并不總是可預(yù)測的。這種方法不適用于中性化合物（37）。另一個例子，增溶技術(shù)通常表現(xiàn)出較差的穩(wěn)定性和患者的可接受性(3)。對某些藥物來說，選擇合適的技術(shù)要考慮到一些特定的方面如藥物理化性質(zhì)、輔料特性、劑型特性(38,39)。

 

粒徑減少通常是提高藥物溶解度的第一個也是最簡單的方法。藥物的溶解度往往與藥物的粒徑有關(guān)。當(dāng)粒子變小，藥物顆粒與溶劑相互作用增強從而提高溶解度(4,5)。根據(jù)Noyes-Whitney方程（公式1），當(dāng)粒徑減小，藥物粒子的總有效表面積增加，從而提高溶出度。

 

公式1：dC/dt=DA (CS-C)/h

 

其中，dC/dt是藥物顆粒的溶出度，D是藥物在胃腸道介質(zhì)中的擴散系數(shù)，A是藥物粒子與胃腸液接觸的有效表面積，H是每個藥物顆粒周圍的擴散層的厚度，CS是藥物在溶液中的飽和溶解度，C是藥物在胃腸道中的濃度。除了A和C外，公式中所有的參數(shù)都被認(rèn)為是常數(shù)，A可以通過減少粒徑來提高（40）。

 

納米化藥物產(chǎn)生于上世紀(jì)90年代（41）。納米化是指粒徑下降到亞微米范圍。近年來制粉工藝的進展，已經(jīng)導(dǎo)致能重復(fù)生產(chǎn)出粒徑在100–500 nm 之間的粒子(42,43)。納米技術(shù)也已經(jīng)成為提高水溶性較差藥物溶出度的一種很有前景的方法。納米技術(shù)在藥物方面應(yīng)用的第一個例子是達那唑(danazol)，達那唑（danazol）是難溶于水的化合物（10μg／ml），為BCS分類中的II類藥物（33,41）。1983年Robertson和他的同事將其中值粒徑研磨至169 nm，在他們的研究中，達那唑（danazol）納米混懸液展示出了比普通混懸液更高的口服生物利用度(44)。

 

一般來說，顆粒的大小和性狀在固體制劑制造的每一個階段都是重要的，粒徑影響固體劑型的混合、制粒、壓片、包衣(45-48)。在體內(nèi)，藥物的溶出度隨著溶解度與粒徑的變化而變化，看起來最簡單的提高溶出度的方法是改變粒徑。通過活性成分或輔料粒徑的減少（微粉化和納米化），提高溶出度(46,49)。根據(jù)Noyes Whitney方程，當(dāng)粒徑減小，增加了總的有效表面積，從而溶出度提高。另外，粒徑減小導(dǎo)致藥物顆粒周圍的擴散層厚度減少從而增加濃度梯度。

 

我們知道，研磨是一種常見的傳統(tǒng)的減少粒徑從而增加水溶性較差藥物溶出度的制藥方法(51)。微粉化是一種將粗粉轉(zhuǎn)變?yōu)槠骄椒秶?-5μm的超細(xì)粉的工藝，通常采用氣流粉碎和自頂向下的方法進行。

 

難溶性藥物的微粉化可導(dǎo)致其表面疏水性差（52-54）。Nighute 和 Bhise研究了微粉化對利福布汀（rifabutin）溶出度的影響，該方法提高了藥物的溶出度（52），Costa和同事通過微粉化方法提高了依法韋侖（efavirenz）的溶出度，依法韋侖（efavirenz）是一種用于人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），屬水溶性很差的BCS 分類II類的藥物（53）。

 

許多II類的難溶性藥物，微粉化不足以提高其表面積從而增加溶出度，大多數(shù)情況下，去解決低溶出度和生物利用度問題納米化是必要的。通過粒徑從微米級到納米級的改變，顆粒的比表面積大大提高從而導(dǎo)致更高的溶出度(46,55)，例如當(dāng)粒徑從5 μm變?yōu)?20 nm，阿瑞吡坦（aprepitant）晶體表面積增加了41.5倍（38）。通過適當(dāng)?shù)募{米粒子的配方，溶出度和生物利用度都會提高，而且應(yīng)用這些配方，劑量范圍將會減少(51,55)。

 

02藥 物 溶 解

 

分子從固體藥物表面分離，進入周圍的溶液相的過程稱為溶解過程（5,45）溶解是一種動力學(xué)的，通常受擴散控制的過程(5)。溶出度在1897年首次被Noyes和Whitney提出。在1904年，溶質(zhì)的溶出速度常數(shù)和擴散系數(shù)被Nernst和Brunner探索(46)。內(nèi)在（粒徑、表面積、晶型和分布是純物質(zhì)的固態(tài)特性）和外在因素（流體力學(xué)和測試條件）都影響溶出度，特性溶出度是指邊界層厚度保持不變，且假設(shè)為漏槽條件時，單位溶解面面積的質(zhì)量轉(zhuǎn)移速度 (5,45)。

 

03增 強 藥 物 溶 解 的 納 米 方 法

 

納米是十億分之一米，納米技術(shù)指的是納米尺度范圍內(nèi)材料合成與操作的科學(xué)(56-59).在過去20年里，最重要的科技進步是納米技術(shù)，與傳統(tǒng)藥物相比，納米藥物的優(yōu)點之一是它們的粒徑，對于水溶性較差的藥物，溶出度受顆粒大小和藥物顆粒表面積的影響較大。由于蒸汽壓力的影響納米顆粒可能會顯示增加溶出度和飽和溶解度（45,54,60）。

 

產(chǎn)生納米粒子的方法一般有兩種。第一種方法 是從大塊材料開始，然后用機械的、化學(xué)的或其他形式的能量分解成更小的部分，這就是所謂的 自上而下 的方法。另一種方法 是原子或分子通過化學(xué)反應(yīng)合成某種材料，從而成為前體或者粒子長成預(yù)期的納米尺寸，這種方法稱為 自下而上 的方法（34）。表1總結(jié)了納米粒子的制備技術(shù)，圖2也展示了自上而下和自下而上方法的示意圖。

 

表1：納米粒子的制備技術(shù)

 

納米粒子制備技術(shù)	舉例	引用
自下而上 自上而下 化學(xué)反應(yīng) 聯(lián)合技術(shù)	沉淀法、乳液模板法、超臨界流體法 氣流粉碎、高壓均質(zhì)機、濕法球磨 聚合技術(shù) 自下而上+自上而下 自上而下+自上而下	(26,45,61,62) (34) (34) (34)

 

增溶和溶出度提高兩種策略主要用于提高低水溶性藥物的生物利用度。自乳化和膠束化是將粒徑減小為納米顆粒的第一組例子，納米混懸劑和納米晶體屬于后一類（61-63）。在這里我們專注于研究納米化對增強水難溶性藥物的溶出度方面的影響。

 

3.1．藥物納米顆粒

 

通常納米顆粒是指至少一個維度的尺寸小于100 nm的物體（64、65）。在藥物釋放領(lǐng)域的納米粒子，是一般由大分子物質(zhì)和聚合物組成的，能夠通過不同的材料制備的固體亞微米膠體系統(tǒng)(66)。藥物被截留、包裹或附著在納米顆粒基質(zhì)上，根據(jù)制備方法，可以得到納米顆粒，納米微球或微囊。

 

納米制劑可以通過口服、非胃腸道、眼睛、肺途徑給藥，在體內(nèi)快速溶解或動脈攝取需要更小的粒徑，然而緩釋或單核巨噬細(xì)胞靶向則更大的顆粒更好(67)。應(yīng)用納米顆粒導(dǎo)致在體內(nèi)快速溶解、吸收，從而提高生物利用度(68)。如前面章節(jié)所述，在納米范圍內(nèi)的粒子與宏觀/微觀尺度或原子尺度有不同的物理化學(xué)特性。難溶性藥物的納米制劑藥代動力學(xué)特性的提高受溶解特性的影響(41)。

 

吲哚美辛 （Indomethacin）是一種非甾體類解熱抗炎藥，在BCS分類中屬于II類。Rezaei Mokarram和他的同事們比較吲哚美辛（Indomethacin）納米顆粒和其微粉化藥物與PVP形成的物理混合物之間的溶出度，他們用一種PH可控制的共沉淀法去制造吲哚美辛在PVP聚合物基質(zhì)上的非晶體納米顆粒。藥物的納米形式溶出度（30分鐘溶出45%）高于微粉化藥物PVP物理混合形式的溶出度（30分鐘溶出10%）。根據(jù)作者所述，吲哚美辛（Indomethacin）納米顆粒相比吲哚美辛或其與PVP的物理混合物都有更高的溶出度，是由于其粒徑減小導(dǎo)致晶型的損失，并且由于親水性聚合物的存在而增加了潤濕性(69)。

 

在另一項研究中，劉和他的同事們結(jié)合了晶體習(xí)慣的改變和粒徑的減小來合成 塞來昔布 (CXB)納米顆粒，塞來昔布(CXB)是弱酸性低水溶性藥物，在他們的研究中，通過粒徑減小和晶型習(xí)慣的改變，塞來昔布(CXB)納米顆粒的溶出度和生物利用度顯著的提高。他們結(jié)合了超聲反溶劑沉淀和高壓均質(zhì)法，這種組合已被證明是一種用于制備少量、均一、穩(wěn)定的CXB納米顆粒的很有前途的方法。他們分別用丙酮和水作為溶劑和抗溶劑。然后藥物溶劑系統(tǒng)在超聲條件下被注入含有羥丙甲纖維素和十二烷基磺酸鈉的水溶液中。最終CXB混懸液通過高壓均質(zhì)將會變得更加均勻。噴霧干燥法被用于CXB納米混懸液，因為它比冷凍干燥法需要更少的時間和能量。根據(jù)他們的結(jié)果，CXB納米顆粒飽和溶解度增加了四倍，從而導(dǎo)致藥物5分鐘內(nèi)在磷酸鹽緩沖液溶出媒介中完全溶解，而原CXB在相同的時間內(nèi)只能溶出30%。CXB納米顆粒的Cmax 和AUC(0-24 h)分別是CXB膠囊的3倍和2倍（70）。

 

Kakran和同事通過制備納米顆粒的方法提高 槲皮素 ，一個難溶性的抗氧化劑的溶出度。在他們的研究中，用三種方法用于提高槲皮素的溶出度，分別是與PVP普朗尼克F127形成固體分散體，形成β環(huán)糊精復(fù)合物和制備納米顆粒。結(jié)果表明，復(fù)雜形態(tài)的槲皮素和固體分散狀態(tài)的槲皮素顯著提高了藥物的溶出度，但槲皮素納米粒的溶出度明顯高于未經(jīng)處理的藥物，他們用納米混懸液蒸發(fā)沉淀的方法去制備納米顆粒，并且研究了各種抗溶劑對納米顆粒大小、形狀的影響。以己烷為抗溶劑，得到了最小的顆粒（220 nm）。當(dāng)水為抗溶劑時，形成的顆粒大、不規(guī)則呈片狀，當(dāng)苯存在或以己烷作為抗溶劑，顆粒小且呈針狀(23)。

 

布洛芬 （Ibuprofen）是一種非甾體抗炎藥，由于溶解緩慢，口服生物利用度較低。Mansouri和他的同事們應(yīng)用溶劑/反溶劑沉淀法減少布洛芬的粒徑，制成直徑約300-400 nm的納米顆粒。他們使用異丙醇作為溶劑，水作為抗溶劑,十二烷基硫酸鈉，PVP，十二烷基硫酸鈉，吐溫80作為穩(wěn)定劑。溶劑/反溶劑體系中的沉淀納米粒子經(jīng)過烘箱干燥產(chǎn)生布洛芬納米顆粒。與游離藥物相比，所制備的納米粒子顯示更高的溶出度（在前30分鐘在純化水中的溶解度提高2.3倍），在他們的研究中，反溶劑沉淀被用來作為一個簡單而有效的方法來生產(chǎn)難溶性藥物布洛芬的納米粒子(62)。

 

美洛昔康 （meloxicam）是一種水溶性和生物利用度很差的抗炎藥。Raval和Patel將美洛昔康減小尺寸，改造成無定型的形式，制備出的美洛昔康納米顆粒在溶出度方面得到有效改進。這些通過反溶劑制備出的納米顆粒，在高壓和羥丙甲基纖維素與十二烷基硫酸鈉的存在下生成沉淀。經(jīng)過這樣的組合，便生產(chǎn)出了溶出度顯著提高的美洛昔康納米粒子。在美洛昔康制成納米粒子的前后，這種藥品的溶出度從7%提高到了82%。他們使用噴霧干燥方法使美洛昔康納米顆粒凝固（8）。

 

Badawi和他的同事準(zhǔn)備 伊曲康唑 （ITZ）結(jié)晶納米顆粒（平均粒徑范圍為0.23?0.34μm），使用超聲沉淀技術(shù)（相對簡單和低成本的方法）。他們制定了十二個使用二氯甲烷（溶劑相）和乙醇（反溶劑相）制備ITZ納米晶體的方案。使用吐溫80或普朗尼克 F127，HPC，HPMC或inutec SP1的其中一種作為穩(wěn)定劑，用作抗溶劑或溶劑相的穩(wěn)定劑。冷卻最終溶液并干燥納米晶體。相比于純的ITZ，制備的納米晶體在10分鐘的溶出率提高3.8-8.6倍（71）。

 

阿苯達唑 （Albendazole ）是具有低生物利用度特性的二類藥物。Koradia 和他的同事試圖通過制備結(jié)晶納米顆粒制劑（638.7nm-814.8nm）提高藥物的生物利用度以及溶出度。在十二烷基硫酸鈉作為穩(wěn)定劑的前提下使用抗溶劑沉淀技術(shù)。為此準(zhǔn)備了四種不同的PVP K30的濃度（0.05,0.1,0.2和0.4％）。所有的配方都在納米級范圍，對比微米級，藥品的分散和溶解能力有了顯著提高。PVP K30的濃度設(shè)定為0.4%時，藥品表現(xiàn)出了較高的溶出度（60小時內(nèi)為70%）。未研磨的（微米級）相同時間只表現(xiàn)為10%（72）。

 

3.2納米晶體形式的藥物

 

納米晶體藥物指的是納米晶體的平均直徑小于1000nm的藥物（54）。制備納米晶體最常用的方法包括納米沉淀法，高壓均質(zhì)化，濕磨和噴霧干燥（57,73）。在部分藥物劑型中，納米晶體增加藥物的飽和溶解度，這會有助于藥物在皮膚中的擴散 (66,72,74)。藥物納米晶體不同于由基質(zhì)和合并藥物組成的納米粒子。換句話說，它們是由100%的納米尺寸范圍的藥物結(jié)晶形式組成。

 

近年來，藥物納米晶體已經(jīng)快速發(fā)展成為有前景的藥品傳遞策略。目前已經(jīng)制備出西羅莫司、阿瑞匹坦、非諾貝特、醋酸甲地孕酮、帕潘立酮、棕櫚酸酯的納米晶體并進入市場流通。 西羅莫司納米晶體 (Rapamune®) 在2000年推出首款上市產(chǎn)品，有口服液和片劑兩種制劑形式。相比于溶液，雷帕霉素片劑的生物利用度提高21%-27%，雷帕霉素的口服單次劑量為1或2毫克，總片重約365mg才包含1mg的主要成分。這意味著藥片中晶體形式的重量占比很小(66,75)。  阿瑞匹坦納米晶體 (Emend®) 膠囊，內(nèi)含納米晶體小球，是在2001年推出的第二款上市納米產(chǎn)品。這種藥物單次劑量為80或125mg可以治療嘔吐(66,75)。包含 非諾貝特晶體 的TriCor®片劑和用于治療艾滋病毒相關(guān)厭食癥的 醋酸甲地孕酮 ES®分別是緊隨其后的第三款和第四款上市藥物。

 

硝苯地平 (NIF)的水溶性差，藥物溶解度為20μg/ml。由于溶解度較差，其溶出度和生物利用度較低。相比于未磨碎的商業(yè)NIF產(chǎn)品， Hecq和他的同事們制備出的NIF納米晶體表現(xiàn)出了更高的溶出度。他們利用高壓均質(zhì)作用使粒徑減小。根據(jù)作者所描述內(nèi)容，這種方法對于減小顆粒粒徑被認(rèn)為是一種簡單有效的方式，并且對于藥品硬度和穩(wěn)定劑種類適用性強。納米級藥品晶體在60分鐘能夠溶解95%，而未經(jīng)研磨的藥品只有5%。

 

另一個例子，Jinno和他的同事們已經(jīng)研究出 西洛他唑納米晶體 （影響血管舒張的一種綜合抗血小板藥品）。他們發(fā)現(xiàn)納米晶體技術(shù)對于提高口服西洛他唑的生物利用度十分有效。相對于一般劑型，西洛他唑納米晶體表現(xiàn)出更高的溶出度。他們準(zhǔn)備了三種懸浮液形式分配以不同的顆粒度大小（錘石粉碎機粉碎，噴射碾機粉碎西洛他唑晶體和噴霧干燥法制備的納米晶體），錘石粉碎機粉碎、噴射碾機粉碎和納米晶體的顆粒粒徑中間值分別為2300,2400和220納米。這些劑型的藥品60分鐘的溶出度分別為45%,80%和90%（77）。

 

尼群地平 （Nitrendipine）是一種在水中幾乎不溶解的抗高血壓藥物（大約1.9-2.1μg/ml）。Quan和他的同事們利用沉淀均質(zhì)化作用制備出了主要粒徑為175±13nm的尼群地平納米晶體。他們使用噴霧干燥法去干燥納米晶體。納米晶體在試管中的溶出度相比于普通商用藥片劑型顯著提高，納米晶體的最大濃度是普通藥片的15倍左右（78）。

 

另一項研究中，Lai和他的同事們使用高壓均質(zhì)化作用并以泊洛沙姆（poloxamer）188作為穩(wěn)定劑制備出不同的 吡羅昔康 （PRX）納米晶體劑型。PRX是一種親脂性的水溶性較差的藥品。關(guān)于PRX的納米混懸劑的溶解性的研究表明其相比于粗品PRX溶出度要更高。作者推斷PRX溶出度的提高主要歸因于因為藥物顆粒的納米化而導(dǎo)致的表面積體積比率的提高（79）。另一項研究表明，Sun和他的同事研究發(fā)現(xiàn)粒徑的減小或影響到輔酶Q10的溶出度。他們在沒有任何表面活性劑或高聚物的情況下，利用溶劑/非溶劑的方法，制備出了粒徑范圍在80-700nm之間的輔酶Q10的納米晶體。相比于粗制的懸浮液，比格犬口服輔酶Q10的生物利用度有明顯增加。粒徑大小為80nm時，最大生物利用度相比于粗制懸浮液增長7.3倍（73）。

 

3.3. 藥物納米混懸劑

 

納米混懸劑指的是藥品納米晶體在液體分散介質(zhì)中的散亂分布，例如水，水性溶劑，或者非水性介質(zhì)，他們在表面活性劑和/或聚合物穩(wěn)定劑中能夠穩(wěn)定存在（3，37,80）。在提高水溶性較差藥品溶出度方面，納米混懸劑方法是一種很好的選擇。納米混懸劑不僅能克服低水溶性藥物的溶解度差和生物利用度低的問題，而且能夠修飾藥品的藥代動力學(xué)配置，并因此提高藥品安全性和有效性（81,82）。用化學(xué)沉淀法、高壓均化作用、乳化和研磨技術(shù)可以制備出納米混懸劑（83,84）。微粒在納米混懸劑中與表面活性劑或高聚物混合后性質(zhì)穩(wěn)定（38,85）。通過增加適當(dāng)強度的改性劑，這種配方或許可以被用作靜脈注射。這種配方應(yīng)該也可以改良成標(biāo)準(zhǔn)劑型如口服用的膠囊劑和片劑(40)。圖4顯示出藥物納米混懸劑的制備步驟。

 

阿托伐醌 （Atovaquone）治療HIV患者并發(fā)非感染性惡性瘧原蟲瘧疾和利什曼原蟲感染的機會性卡氏肺孢子蟲感染的抗生素。阿托伐醌（Atovaquone）納米混懸劑在2001年由Schöler和他的同事制備(75).這種納米混懸劑對一個新的小鼠再生弓形蟲模型具有良好的治療效果。

 

伊曲康唑 （Itraconazole）是一種低水溶性藥物并且具有較低的生物利用度。Nakarani和同事構(gòu)想出通過使用氧化鋯珠做研磨介質(zhì)的珍珠磨技術(shù)來制備平均粒徑為294 nm的伊曲康唑納米混懸劑。他們用泊洛沙姆407作為穩(wěn)定劑，甘油作為潤濕劑。藥物納米混懸劑體外溶出曲線顯示出其在10分鐘內(nèi)釋放90%，而純藥物和市售制劑（Canditral膠囊）同樣時間內(nèi)分別釋放10%和17% (86)。

 

Jain和他的同事設(shè)計的 環(huán)丙沙星粘膜粘附納米混懸劑 平均粒徑為503～1844 nm，他們準(zhǔn)備了四種不同的配方，使用不同的聚合物包括大豆卵磷脂，普朗尼克 F68、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。含有大豆卵磷脂的處方相比于其他處方具有更快的溶出度。這些納米混懸劑10小時內(nèi) 藥物釋放度為45-56%，遠遠高于常規(guī)環(huán)丙沙星制劑（87）。

 

Sigfridsson和他的同事們研究了粒徑的減小，對難溶于水的酸性或堿性化合物的溶出度的增強效果。他們表明，酸性化合物在體內(nèi)的暴露量與粒徑存在相關(guān)性。由于提高了溶出度和口服生物利用度，酸性化合物的納米混懸劑提供了更高的體內(nèi)暴露量。他們的研究結(jié)果還表明，對于一個堿性化合物，相同劑量下，由于在胃液PH條件下的高溶解性和基礎(chǔ)pKa，微混懸劑已經(jīng)足夠，不需要減小更多的粒徑(40)。

 

奧美沙坦酯 是一種抗高血壓藥物，由于水溶性差(<7.75 μg/ml)，絕對生物利用度低(只有26%).，其口服應(yīng)用受限。

 

使用介質(zhì)研磨技術(shù)，Thakkar和同事制備其納米混懸劑，通過提高它的溶解性和溶出度來增強奧美沙坦酯的口服生物利用度。藥物納米混懸劑表現(xiàn)出了比市售處方和傳統(tǒng)的藥物混懸劑更為顯著的溶出度。70%的藥物（凍干納米混懸劑的配方）在5分鐘之內(nèi)溶解，15分鐘內(nèi)100%的藥物溶解。而傳統(tǒng)的藥物在5分鐘后僅僅溶解12%，60分鐘后溶解92%(88)。

 

侯和同事通過生物相容性穩(wěn)定劑存在下的反應(yīng)沉淀和冷凍干燥結(jié)合制備平均粒徑大約200nm的 阿奇霉素納米混懸劑 ，通過對納米混懸劑的冷凍干燥得到固體顆粒。體外研究表明，阿奇霉素的溶出度明顯升高（89）。

 

普魯司特 在治療哮喘的潛在治療藥物之一，由于其水溶性差，臨床應(yīng)用有限。王和同事通過高壓均質(zhì)法制備普侖司特納米混懸劑(318.2 ± 7.3nm) 他們用泊洛沙姆407作為穩(wěn)定劑，聚乙二醇200為表面活性劑。納米混懸劑溶解行為的體外研究顯示出其有顯著的快速溶出度以至于能在30分鐘內(nèi)完全釋放。

 

這些納米混懸劑在體內(nèi)的生物利用度與藥物的原結(jié)晶相比有4.38倍的提高(80)。

 

Cerdeira和同事通過介質(zhì)研磨法制備平均粒徑在210nm左右的 咪康唑和伊曲康唑（抗真菌藥）納米混懸劑 。這些藥物具有低水溶性，從而限制了它們的生物利用度和抗真菌效果。他們使用十二烷基硫酸鈉與纖維素醚（HPC或HPMC）或泊洛沙姆作為穩(wěn)定劑。

 

相比粗的藥物混懸液，咪康唑納米混懸劑（噴霧或凍干）的溶解度在10和20分鐘提高兩倍。凍干伊曲康唑納米混懸劑沒有表現(xiàn)出比凍干粗混懸劑更快的溶解度，但是噴霧干燥形成的伊曲康唑納米混懸劑具有更快的溶解度，在不到10分鐘的時間內(nèi)，能夠溶解60%的藥物，而這在粗混懸劑中需要30-45分鐘 (84)。

 

辛伐他汀 （Simvastatin）為降血脂藥物，其口服生物利用度小于5%。Athul以PVP K30做為穩(wěn)定劑，通過高壓均質(zhì)法制備粒徑在240-244 nm范圍內(nèi)的納米混懸劑，均質(zhì)化的納米混懸液進行冷凍干燥，其在1個小時內(nèi)的藥物最大釋放量達到98.73%，而在同樣的時間，其原料藥只有45.90%的最大釋放量(83,90)。

 

非洛地平 （Felodipine）是一種難溶性抗高血壓藥（91）。Sahu 和 Das制備非洛地平納米混懸劑，通過單獨的納米沉淀和與以乙醇為溶劑，水為抗溶劑的超聲波處理方法結(jié)合。根據(jù)他們的結(jié)果非洛地平納米混懸劑能增加藥物的溶出速率，提高其口服生物利用度。

 

他們的研究結(jié)果表明，納米混懸劑的溶出曲線顯示出在4小時內(nèi)藥物釋放度高達79.67%。作者也說明，超聲沉淀法是制備均一、穩(wěn)定的非洛地平納米混懸劑的一種很有潛力的方法(3)。表2中總結(jié)了藥物的溶出度通過納米化得到改善的一些研究工作。

 

表2：藥品溶出度已經(jīng)通過納米化顯示出改善的一些研究工作

 

藥物名稱	制備方法	納米粒子類型	參考
吲哚美辛（Indomethacin）	控制pH共沉淀法	非晶納米顆粒	(32,69)
塞來昔布（Celecoxib）	超聲和高壓均質(zhì)條件下的抗溶劑沉淀法	非晶納米顆粒	(70)
槲皮素（Quercetin）	納米混懸劑蒸發(fā)沉淀	當(dāng)水為抗溶劑時，形成的顆粒大、不規(guī)則呈片狀，當(dāng)苯存在或以己烷作為抗溶劑，顆粒小且呈針狀	(23)
布洛芬（Ibuprofen）	溶劑/反溶劑沉淀法。	非晶納米顆粒	(62)
美洛昔康（Meloxicam）	反溶劑沉淀法	非晶納米顆粒	(8)
伊曲康唑（Itraconazole (ITZ)）	超聲沉淀法	結(jié)晶納米顆粒	(71)
阿苯達唑（Albendazole）	反溶劑沉淀技術(shù)	結(jié)晶納米顆粒	(72)
尼非地平（Nifedipine (NIF)）	高壓均質(zhì)	納米晶體	(76)
西洛他唑（Cilostazol）	錘磨和氣流粉碎	納米晶體	(77)
尼群地平（Nitrendipine）	沉淀均質(zhì)方法	納米晶體	(78)
吡羅昔康（piroxicam (PRX)）	高壓均質(zhì)技術(shù)	納米晶體	(79)
輔酶Q10（coenzyme Q10）	不含任何表面活性劑或聚合物的溶劑/非溶劑法	納米晶體	(73)
伊曲康唑（Itraconazole）	介質(zhì)研磨	納米晶體	(84)
阿托伐醌（Atovaquone）	高壓均質(zhì)	納米晶體	(75)
環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）	高壓均質(zhì)結(jié)合超聲方法	納米晶體	(87)
奧美沙坦酯（Olmesartan medoxomil）	介質(zhì)研磨法	納米晶體	(88)
阿奇霉素（Azithromycin）	反應(yīng)沉淀和冷凍干燥	納米晶體	(89)
普魯司特（Pranlukast）	高壓均質(zhì)法	納米晶體	(80)
咪康唑（Miconazole）	介質(zhì)研磨法	納米晶體	(84)
辛伐他汀（Simvastatin）	高壓均質(zhì)法	納米晶體	(83)
非洛地平（Felodipine）	單獨納米沉淀法或與超聲方法結(jié)合	納米晶體	(37)

 

04納 米 技 術(shù) 問 題

 

納米粒子的應(yīng)用有各種好處，如低水溶性藥物的溶解度、生物利用度、吸收率的提高，具有高有效載荷的遞送系統(tǒng)，延長循環(huán)時間和主動靶向能力，具有保護作用和血流清除作用(45,57)。幾十年來，藥物科學(xué)家一直在使用納米微粒來降低藥物的毒性和副作用。盡管上述提及各種進展，納米顆粒也存在一些缺點和安全問題。最近才意識到這些載體系統(tǒng)本身可能對患者有風(fēng)險。

 

粒徑減小是提高低水溶性BCS II類和IV類藥物溶出度的好方法，但存在無序誘導(dǎo)和固態(tài)改性的可能性。

 

粒度減少也會使顆粒流動性、潤濕性變差，靜電力加強，從而導(dǎo)致有問題的配方(3)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的損害、循環(huán)系統(tǒng)的問題、納米顆粒的毒性，也在納米顆粒應(yīng)用的同時被關(guān)注(92-94). 因此，必須對顆粒尺寸的減少和納米粒子安全利用方法的發(fā)展進行監(jiān)測。

 

05結(jié)        論

 

由于新藥實體的設(shè)計和開發(fā)復(fù)雜、耗時，并且需要較高的成本。因此，提高傳統(tǒng)藥物的溶解性可能是一個合適的想法，以提高水溶性差的藥物的生物利用度。納米化的藥物以納米顆粒，納米晶體或納米混懸劑的形式存在，無需復(fù)雜的合成過程，作為一種簡單的提高藥物的溶出度的方法，來提高藥物的生物利用度。這些系統(tǒng)的使用已經(jīng)導(dǎo)致了溶出度的提高從而提高口服后的生物利用度。在這些系統(tǒng)中，藥物納米晶體的制備是一個簡單的，有效的和有前途的口服水溶性差的藥物輸送方法，因為這些僅僅是通過藥物晶型和納米范圍組成。噴霧干燥法已經(jīng)成為納米結(jié)構(gòu)固化的最常用的方法。它的低成本使得這種方法在工業(yè)上非常流行。除了更大的生物利用度，納米顆粒還能提供更小的藥物劑量，從而減少毒性和劑量變異性。由于納米顆粒的一些缺點，監(jiān)測納米結(jié)構(gòu)的制造過程是必要的。