濕法制粒是將原料和輔料粉末混合均勻，再加入粘合劑(主要包括親水性、非親水性或熔融性三類)，并以一定的外力，攪拌或剪切而形成具有一定粒徑的濕顆粒。濕法制粒可以有效改善物料的可壓性和流動性，增加物料的均勻性和濕穩定性，因此濕法制粒在制劑生產中運用得極為普遍。

從工藝放大的角度來講，高速剪切濕法制粒可分為預混階段、噴粘合劑階段和濕顆粒形成階段。由于濕法制粒機中有很多工藝參數和互相競爭的機制存在，無論是從實驗室設備或放大批次設備到生產批次設備，還是從現有生產設備放大到生產能力更大的設備，都是大家公認的比較難設計、難放大的工藝。

如果按照小試處方工藝線性放大的中試生產往往達不到預期效果，造成物料、能源的大量浪費。如何降低放大效應帶來的風險，需要我們更多的關注。

上述作者是采用具有相似幾何形狀的高速剪切濕法制粒機對高分子量的羥丙甲纖維素制粒過程進行縮放，目的是期望保持機理的相似性，通過粘合劑-液體分布，成核，生長，固結，產生相同粉體特性的顆粒。

對于相似幾何構型的高剪切濕法制粒鍋，裝載相同比例物料進行制粒時，可以采用縮放規則公式計算攪拌槳的攪拌速度，計算公式如下：

Na=Nb(Db/Da)C

其中a、b分別代表不同的制粒鍋。N是攪拌速度，D是攪拌槳直徑，C是一個常數，取決于使用的放大規則；即，對于恒定的弗勞德常數為0.5，對于恒定的尖端速度為1.0，對于恒定的經驗剪切力為0.8。由上述公式，不難看出，不同縮放原則其實對應不同的攪拌槳轉速。

實驗研究過程是以300L制粒鍋為參照規模，采用弗勞德常數規則，放大到600L，同時在4L制粒鍋規模中分別采用a）弗勞德常數，b）葉尖速度或c）經驗剪切力三個放大規則，比較不同縮放規則（不同攪拌轉速）的影響。以下是實驗得到的結果：

試驗結果顯示，600L制粒機中制備的顆粒與300L制粒機中制備的顆粒相比，中值粒徑較低，粒度分布寬度較窄，且具有更多的細粉。在4L高剪切制粒機中，三種不同縮放規則下（不同攪拌轉速）下生產的顆粒具有相似的中值粒徑，粒度分布寬度和細粉量。說明300L與600L制粒鍋生產出的顆粒粉體特性差異明顯，但不同縮放規則下確能生產出具有相似粉體特性的顆粒。

在高剪切濕法制粒中，影響該工藝的參數包括混粉的填充量、粘合劑加入方式、加入速度，攪拌槳轉速、切割刀轉速等，它們的變化直接影響顆粒的粉體特性、孔隙率和水分，從而影響片劑的質量。對于大部分品種，加漿量、攪拌轉速、切碎轉速影響較顯著，是比較關鍵的工藝參數。作者在不同放大規則和等比放大實驗研究后，又選擇在4L高剪切制粒鍋規模中，使用DOE方法研究了攪拌轉速，制粒時間和液體用量這三個關鍵工藝參數對CQA（關鍵質量屬性）的影響，找出各參數最佳范圍，這些小試研究結果對放大工藝參數調整具有指導意義。

在實際的工藝放大中，為確保工藝交接成功率，我們基本需要考慮的因素包括：

1、選用放大設備與實驗室幾何相似的設備，即相同的廠家和型號，也就是高徑比相同。幾何結構類似的設備根據放大規則，僅相當于將攪拌槳轉速放大即可，這樣就會簡單很多。

2、攪拌轉速選擇，即放大規則選擇，文章研究結果顯示（排除了處方影響），不同放大規則對顆粒粉體特性影響不大，但具體實施中，處方各異，差別也就顯現出來，目前應用較多的還是弗勞德常數。

3、確保放大制粒鍋與小試制粒鍋相同的填充體積，即裝載相同比例的物料。

4、粘合劑的加液時間相同，即制軟材的時間相同。這樣易于控制，加漿時間過短，后期制粒完后，顆粒可能比較松散，時間過長，顆粒可能較為緊實，出現過度制粒，保持加漿時間一致，制粒時間可參考小試確認的參數直接制粒。

5、制粒時間原則上與小試保持一致。對于耐用性好的處方，制粒時間也可以是一個范圍。

綜合考慮以上因素，可能如上述文章研究結果，幾何相似性設備也無法生產出完全一致的顆粒，但對于有經驗的制劑工程師來說，在這基礎上再做一點調整，便能生產出具有相似粉體特性的顆粒，減少不必要的物料及能源消耗。

對于一些沒法保證設備幾何構型一致的研究單位，就更需要在小試工藝研究中多下功夫，找到高風險工藝參數，建議在小試階段把影響溶出的高風險因素研究清楚，確定顆粒的各種屬性和制粒終點后，再去放大。

另外，不同型號的放大設備也有合適的批量和參數范圍，適用于大部分品種，小試的參數加上計算公式得出結果，再結合實際去摸索驗證。某些時候，請教經常操作該設備的車間工人也是一個不錯的選擇，他們往往容易被我們忽略但其實具有豐富的放大經驗。

以上是本人工作中工藝放大經驗的一點感觸，如有不確切地方還請各位學者專家指正。