水是藥物生產中用量最大，使用最廣的一種原料，用于生產過程及藥物制劑的制備，而且生產過程中的用水量很大，其中工藝用水量占相當比例。水在藥品生產中是保證藥品質量的關鍵因素之一，尤其是輸液生產中工藝用水顯得更為重要。跟小析姐一起看看原水是如何變成達到要求的制藥用水的吧。

 

制藥用水操作單元

 

1、預過濾

 

預過濾也稱初濾、粗濾或深層過濾，其目的是用以從引進原水中去除7?10μm大小的固體污染物，保護后續(xù)的系統(tǒng)部件，因為顆粒污染物會影響后續(xù)工藝的運行并縮短設備的使用壽命。粗濾技術使用濾材截留顆粒的初步過篩作用，具有高的截留能力。過濾器材根據用途有多種選擇和設計。大型水系統(tǒng)用的多介質或沙顆粒層過濾設備，小型水系統(tǒng)的深層濾芯，過濾效力和能力不同。濾材和在工藝中的位置不同，該單元和系統(tǒng)的組合也不同。

 

一般，顆粒狀過濾設備或濾芯，位于或接近去除原水消毒劑單元操作之前的水預處理系統(tǒng)起始部位。雖然在原水消毒劑存在下微生物生長速度慢，但這個位置仍不能免除微生物檢查，因為會生成菌膜。深層過濾器的設計和運行應考慮的問題包括濾材分層、淤泥堵塞、微生物生長、倒沖處理不當時濾材流失等。控制措施包括在使用、倒沖、清潔和濾材置換過程中壓力和流量的監(jiān)測。設計上的重要問題是選好濾器，防止由于流速不當造成濾材分層和流失，避免倒沖或濾芯更換頻率過高或過低。

 

2、活性炭

 

活性炭顆粒床可吸附低分子有機物和氧化添加劑，如氯和氯胺化合物，從水中去除這些物質。該活性炭起一定的質量保證作用，保護后面設備的不銹鋼表面、樹脂和膜?；钚蕴看残杩紤]的問題包括，細菌生長、水流分叉、吸附有機物能力、適合的流速和接 觸時間、再生，以及去除細菌、內毒素、有機化合物和炭的細顆粒。控制方法包括監(jiān)控 水的流速和壓差，用熱水或蒸汽消毒、倒沖、吸附能力測試、經常更換炭床。如果活性炭床用于減少有機物，則可在線或離線總有機碳檢測。注意用蒸汽處理炭床，不完全有 效，因為蒸汽不均勻滲透。通常這種情況可用熱水消毒避免。

 

還應注意在炭顆粒表面生 成微生物菌膜（在去離子床離子交換樹脂中也會出現(xiàn)這個問題，甚至復合床），造成臨近的顆粒粘合在一起。大塊顆粒以此種方式聚集時，用一般的反沖和流化床流動參數(shù)不 能解決問題，不能有效地去除滯留的積聚物、松散的菌膜，沒有足夠的微生物處理滲透 能力（以及如同離子交換樹脂結塊再生時難以去除再生劑）。為了防止微生物污染問題，可用活性炭替代技術，如，去消毒劑的添加劑和可再生有機物清除設備。這些替代技術 工作原理與活性炭不同，去除消毒劑和有機物效能可能不如活性炭床，與活性炭床一樣， 同樣有操作和監(jiān)控問題。

 

3、添加劑

 

化學添加劑用于水系統(tǒng)目的是：

①用含氯化合物和臭氧等消毒劑除菌；

②用絮凝劑 幫助清除懸浮固體；

③用于去除含氯化合物；

④防止反滲析膜的縮脹；

⑤調節(jié)pH值，使反滲析更有效去除碳酸鹽和氨。

 

這些添加劑不是水中需要加入的物質，因為，后續(xù)工 序要將其去除，在成品水中不存在。添加劑的適當有效濃度和隨后將其去除的檢測方法， 均應在系統(tǒng)建立中進行設計，并包含在監(jiān)控計劃中。

 

4、有機物清除器

 

有機物清除裝置用大孔弱堿性陰離子交換樹脂，能從水中去除有機物和內毒素?？捎脷⒕鸁龎A鹽水再生。操作有關問題是其去除有機物的能力，樹脂表面的微粒、化學和微生物污垢，流速，再生頻率，和樹脂的脫落。監(jiān)控和處理方法包括總有機碳在線和離 線檢查，反沖，檢查出水能力，去除樹脂細粒的出水過濾等。

 

5、軟化設備

 

水的軟化設備位于去消毒劑設備的上游或下游。水軟化設備用鈉基陽離子交換樹脂， 去除水硬度離子，如鈣和鎂離子，水硬度離子會影響或干擾下游工藝設備，如反滲析膜，去離子裝置和蒸餾裝置。水軟化設備也用于去除低親和力陽離子，如銨離子，銨離子可能是從常用飲用水消毒劑氯胺中釋放，如不去除，可能帶入下游單元操作。如果軟化目的之一是為去銨離子，則軟化設備應位于去消毒劑設備下游，去消毒劑工藝本身因為處 理消毒劑氯胺會釋放出銨離子。水軟化設備樹脂床的再生用濃氯化鈉溶液（鹽液）。

 

軟化設備要注意的問題是微生物生長、由于樹脂顆粒菌膜積聚造成分道、適當?shù)乃魉俸?接觸時間、離子交換容量、有機物和微粒對樹脂的淤塞、新樹脂有機物的脫落、樹脂床 的斷層、含氯水對樹脂的降解、鹽水再生帶來的污染等。解決辦法有，水用量小期間的再循環(huán)、樹脂和鹽水系統(tǒng)周期消毒、用微生物控制設備（如，紫外光和氯）、將該設備 置于去消毒劑操作之前（如僅為軟化目的）、適當?shù)脑偕芷?、流出水的化學檢測（如 硬度離子和可能的銨離子）、末端過濾去除樹脂細粒等。如果軟化設備用于去除含氯胺原水帶來的銨離子，則離子交換容量、接觸時間、樹脂表面的損壞、pH值和再生周期 等因素非常重要。

 

6、去離子

 

去離子（DI)和連續(xù)電去離子（CEDI)是通過去除陽離子和陰離子以提高水化學質量的有效方法。去離子系統(tǒng)具有負載樹脂，需要用酸和堿周期再生。一般，陽離子樹脂用鹽酸或硫酸再生，用氫離子取代樹脂上捕獲的陽離子。陰離子樹脂一般用氫氧化鈉或氫氧化鉀再生，用氫氧離子取代樹脂上捕獲的陰離子。由于游離的內毒素帶負電荷，用陰離子交換樹脂可去掉一些內毒素?；瘜W再生劑具有殺菌作用，可控制微生物。去離子系統(tǒng)的設計，可以是陽離子和陰離子床分列，或連成雙床，也能做成混合床。雙床容易再生，但去離子不如混合床有效，但混合床再生較復雜。混合床可用再生樹脂罐。

 

連續(xù)電去離子系統(tǒng)用混合樹脂床、選擇性滲透膜和電荷復合技術，可連續(xù)流動（成 品水和廢物濃縮水），和連續(xù)再生。水通過樹脂部分和廢物（濃縮）部分，水通過樹脂部分時，達到去離子，得到成品水。水作為電流的導體，讓電位差驅動水中的陽離子和陰離子通過樹脂和膜，濃縮，并排出到廢水流中。電位差還能將制水樹脂部分的水分成氫離子和氫氧離子。這個功能使樹脂得到連續(xù)再生，不必加入再生劑。但與常規(guī)去離子設備不同，連續(xù)電去離子課備開始操作時必需使用已經部分純化的水，因為，用含較多離子的原水開始，連續(xù)電去離子設備做不出純化水質量的水。

 

所有去離子設備需注意的問題有：微生物和內毒素控制、化學添加劑對樹脂和膜的影響、樹脂流失、樹脂降解和樹脂破壞。

 

去離子設備特別注意有：再生周期和再生完全性、樹脂顆粒菌膜積聚造成的分道、新樹脂有機物脫落、混合床再生時樹脂的完全分離、 混合時氣泡污染（混合床情況）。解決辦法不一，但一般包括再循環(huán)回路、出水用紫外 光殺菌、電導率監(jiān)控、樹脂檢測、混合空氣的多微孔過濾、微生物監(jiān)測經常再生以減少和控制微生物生長、設備規(guī)格合適，能達到適宜流速和接觸時間、用提高溫度的方法等。 混合床內部輸送和再生管路，其組合應保證化學再生劑能接觸到全部內部樹脂床、管路 表面和樹脂。可再生樹脂罐可能是污染源，應小心監(jiān)控。要使去離子設備具有良好效能，就應該在使用前全面了解樹脂性質、再生后及時使用、注意經常清洗。

 

7、反滲透

 

反滲透（RO)設備用半透膜。反滲透膜的“孔”實際上就是聚合物分子間隙空間。 反滲透膜的孔足以通過水分子，但通不過水合的化學離子。但許多因素，如，pH值、溫度和膜兩面的壓差，影響滲透的選擇性。用得確當，反滲透膜可提高水的化學、微生物和內毒素質量。工藝流程包括供應的原水、成品水（滲析水）和廢水（棄去水）。根據原水質量，可能要對預處理、系統(tǒng)組合和添加物進行調整，以使反滲析操作達到應有 的、可靠的效果。

 

影響滲透效力的主要因素是滲透水回收率，即通過膜的水量與棄去水量比較。幾個因素對此有影響，泵壓力影響最大。一般回收率為75%，大多數(shù)雜質可減少1到2個數(shù)量級。但大多數(shù)原水制出的滲透水達不到純化水電導率要求。如果pH值和溫度等其他因素調節(jié)得好，氯胺處理的原水中的氨已經前期去除，則用另一個滲析器進行二次滲析，可達到必要的滲析水純度。用高水壓降低棄去水的量以提高回收率，反而會降低滲析水的純度。若要加壓達到原來的滲透水流速，則提示，膜部分阻斷，在不可逆損壞前，應 予以修復，或更換昂貴的新膜。

 

與反滲透水設備的設計和操作有關的其他要注意的問題，包括對清洗劑和微粒非常 敏感的膜材料、膜的化學損壞和微生物損壞、膜和密封材料的密合性、溶解氣體的通路，如二氧化碳和氨氣、廢水的量，特別是排水嚴格管理的地區(qū)。膜的密封材料密合不好會造成成品水被污染。解決辦法包括水流的預處理、膜材料選擇、密合性檢查、膜的設計和耐熱性能考慮、周期消毒、壓力監(jiān)控、電導率檢測、微生物水平檢測和總有機碳檢測。

 

滲透裝置的發(fā)展，如可耐受清洗水溫，在高溫下可有效連續(xù)操作，可提高微生物質 量，防止生物污染。反滲透技術可以單獨，也可與離子交換、連續(xù)電離子交換或超濾技術聯(lián)用，加強運行能力并提高水的質量。

 

8、超濾

 

超濾法是制藥用水系統(tǒng)最常用的技術，用以去除水流中的內毒素。超濾法也用半透膜，但與反滲析不同，一般用聚砜膜，聚砜的分子間隙“孔”，在合成時就有目的地做成，這主要通過阻止高聚物分子與較小類似物分子形成平衡來實現(xiàn)。按照合成時的平衡 控制，做成不同截止分子質量的膜，大于截止分子質量的分子拒絕在孔外，不能穿透過 濾材料。

 

陶瓷超濾器是另一種分子篩技術。陶瓷超濾器就利用其本身特性，非常耐用，可回沖，可化學法清洗，并可用蒸汽消毒。但是陶瓷超濾器所需的運行壓力比膜超濾器要高。

 

所有超濾器的工作原理均為分子篩原理。水系統(tǒng)用于去除內毒素的超濾器截止分子 質量范圍為10,000Da到20,0000 Da。超濾可作為最終過濾操作的中間步驟。與反滲析 一樣，超濾效果與水的上游單元操作前處理有關。

 

超濾應注意的問題包括：膜材料與其受熱和消毒劑的匹配、膜的完整性、微粒和微 生物破壞，以及密封性。解決辦法有：過濾介質的選擇、消毒、流速設計（末端對切線）、完整性檢查、超濾芯定期更換、提高原水溫度、總有機碳和壓差監(jiān)控等。超濾器并聯(lián)或串聯(lián)安裝時，操作上采取一定的靈活性是可能的。注意該設備在待用和暫停時，防止滯 留水的微生物生長。

 

9、荷電過濾

 

荷電過濾器是一種能滯留微生物的濾器，在其生產過程中，經過處理，其表面帶正電荷。微生物滯留過濾在下一節(jié)要討論。這種荷電濾器可以在水流經時，通過吸附到膜表面（內毒素帶負電荷）的方法，降低內毒素濃度。雖然超濾器最常用于制水系統(tǒng)的去除內毒素，但荷電過濾器在去除內毒素方面也有一席地位，特別是上游水壓不能滿足超 濾要求，或僅為單次短時間使用。荷電過濾器可能不適用于長時間使用，也不適于大量內毒素滯留的情況。雖然荷電過濾器的滯留內毒素作用是肯定的，但對于“天然”內毒素的滯留能力有限。

 

對于未設計內毒素控制的水系統(tǒng)，或僅為去除偶爾少量內毒素的水系統(tǒng)，荷電過濾器在水系統(tǒng)的使用點可作為短期并單獨使用的濾器。監(jiān)控和驗證有關的問題包括：使用的容量和時間、流速、水電導率和純度、去除內毒素能力的持續(xù)性等。所有這些因素在使用荷電過濾器前均應進行評估，應用驗證的難度大。即使如此，還可能需要對荷電過濾器的上游水和下游水進行內毒素檢查。

 

10、微生物過濾

 

微生物膜過濾器過去十年的發(fā)展，引用了過去假設的保留機理。微生物膜過濾器比 超濾器的有效孔徑大，可以防止微生物和相似大小的顆粒的通過，而不會顯著影響水流。這類濾器廣泛在水系統(tǒng)內使用，濾除水和壓縮空氣中的細菌，也作為貯罐和蒸餾器以及 其他單元操作的入口濾器。但水系統(tǒng)微生物的性質對濾器的保留細菌能力有一定要求， 其他無菌過濾遇不到這些問題，如制劑包裝前的過濾除菌。后者除菌濾器的規(guī)格為0.2μm或0.22μm。該規(guī)格可以保留高濃度的缺陷假單胞菌。這是幾十年前從已通過0.45μm濾 器除菌過濾的產品中分離出的小細菌。

 

進一步研究證明，這種微生物細胞可以穿透0.45μm除菌濾器。這種0.2μm或0.22μm規(guī)格的濾器對缺陷假單胞菌的保留能力比 0.45μm濾器高2倍，成功用于產品溶液的無菌過濾，這種濾器規(guī)格和濾除高濃度缺陷假單胞菌的能力，是目前無菌過濾的指標。新近研究表明，對于制藥用水微生物過濾器， 缺陷假單胞菌不一定是最好的試驗菌。

 

過去對微生物過濾的理解，僅依據濾器的孔徑，簡單地認為像通過過篩，截留大于 孔徑的顆粒。最近的微生物保留機理和影響因素研究表明，比過去研究的機理更復雜。微生物保留包括篩分保留和吸附保留。

 

下面幾點均與提高水系統(tǒng)微生物保留功能有關：膜生產工藝可制出不同孔徑規(guī)格、濾器材料用不同聚合物具有不同的表面化學特性和三維結構、濾器截留微生物的大小和表面性質。對于水系統(tǒng)用0.2?0.22μm規(guī)格的濾器除菌能力測試，缺陷假單胞菌不是最佳的試驗菌，因為缺陷假單胞菌比有些水系統(tǒng)細菌更容易被濾器保留。

 

使用不久，水系統(tǒng)微生物出現(xiàn)在有些0.2?0.22μm規(guī)格的濾器的下游，說明在濾器工作中有滲漏。未知因素有，下游出現(xiàn)細菌的問題是否是由于細小的細胞或黏附性小的細胞透過濾器，或是 生成的細菌通過濾器細孔到達下游。無論怎樣滲透過去，0.2?0.22μm規(guī)格的濾器可能不 是有些水系統(tǒng)使用的最佳選擇。

 

有報道用0.1μm規(guī)格的濾器可成功截留水系統(tǒng)中的微生物。對于一個特定濾器生產 廠，0.1μm規(guī)格的要比0.2?0.22μm規(guī)格的濾器好，但不同濾器生產廠相應規(guī)格的過濾效 果會有所差異，因為工藝不同，以及目前對濾器截留微生物的測試沒有標準化。應注意，與0.2?0.22μm濾器比較，用0.1μm濾器會影響流速，水系統(tǒng)無論用哪種規(guī)格的濾膜，用戶應確認該濾膜應符合應用要求，具有一定的使用期限，適合于使用操作，包括具有 一定的流速等。

 

關于氣體微生物過濾，與液體過濾的篩分和吸附原理一樣，但通過顆粒與濾材間的靜電作用，加強了吸附能力。靜電作用非常強，特定規(guī)格顆粒截留能力，氣體過濾比水或產品溶液過濾效率高。靜電作用使得0.2?0.22μm規(guī)格濾膜毫無問題地適用于氣體過濾。上述使用的微生物截留濾器，其表面通常為疏水性的（不被水濕潤）。應注意貯罐 口氣體過濾被冷凝水堵塞，會造成貯罐的機械損壞。解決方法為用電或蒸汽清除，或貯罐口濾器安裝自動排水，防止冷凝水的積聚。連續(xù)高溫過濾，會造成聚丙烯材料膜的氧化，所以，用前要滅菌，經常目測檢查，密封性測試或更換。

 

微生物濾器用于水，可在容易產生微生物單元操作的下游使用，或在對微生物敏感 的單元操作上游使用。微生物濾器還在過濾水輸送系統(tǒng)中使用。管理部門允許在水的分配系統(tǒng)中用微生物濾器，甚至在用水點使用，只要經過了驗證并且有保養(yǎng)。用水點的微生物濾器，只是對用另外方法良好保養(yǎng)設備出的水，起到提高微生物質量的作用，不能 作為主要的除菌設備。水系統(tǒng)微生物控制方法的效能，要用微生物濾器上游的取樣水進行評估。還可在微生物濾器上游附加與水流速率（見消毒）匹配的紫外燈，在水到達微 生物濾器前，對微生物進行滅活。這一措施大大減少微生物滲透現(xiàn)象并能延長濾器的使 用壽命。

 

11、紫外光

 

消毒這一節(jié)要討論用發(fā)射254nm波長紫外燈的低壓紫外燈進行滅菌，但紫外光在化學純化上也有用。254nm的紫外光能破壞臭氧。發(fā)射約185nm波長（以及254nm波長）光線的中壓紫外燈可用于破壞原水中的含氯消毒劑，以及用于水預處理的暫存階段。用高強度這樣的紫外光，或與其他氧化消毒劑合用，可降低再循環(huán)分配系統(tǒng)總有機碳的量。 有機物一般轉變成二氧化碳，平衡轉化成碳酸氫離子，和未完全氧化的羧酸，均能用離子交換法去除。應注意的問題有：紫外光的強度和水被照射的時間、隨著燈使用時間延 長，紫外光逐步減弱、與水接觸面紫外吸收膜的逐步形成、原水次氯酸化中的不完全光 解、氯胺光解釋放的氨、紫外燈失效、用185nm紫外光的分配系統(tǒng)中穿透率下降。解決辦法有：監(jiān)控紫外燈失效和膜堵塞的常規(guī)檢查或發(fā)射能量警報、紫外燈罩的常規(guī)清洗、 下游氯的檢測、下游設去離子器、紫外燈的常規(guī)更換（約一年）。

 

12、蒸餾

 

蒸餾器通過熱汽化、除霧和水蒸氣冷凝，對水進行化學和微生物純化。蒸餾器有好幾種類型，有單效、多效、和蒸汽壓縮型。后兩種產水量大，效率高，用于大的蒸餾系統(tǒng)。蒸餾水系統(tǒng)對原水質量要求與膜系統(tǒng)不同。蒸餾法應考慮先去除對熱轉換器表面會產生腐蝕的硬度雜質和硅雜質，以及去除可能隨水蒸氣揮發(fā)或冷凝的雜質。無論一般的理解如何，最好的蒸餾工藝不能保證完全去除污染離子和內毒素。大多數(shù)蒸餾器可以把這些雜質的濃度降低3?4個數(shù)量級。應注意的問題包括：揮發(fā)性有機雜質的帶入，如三鹵代甲烷（見原水要求），以及氣體雜質的帶入，如氨和二氧化碳、除霧故障、蒸發(fā)器溢流、排水不當、冷凝器和蒸發(fā)器中的滯留水、泵和壓縮機的密封問題、蒸發(fā)器和冷凝器泄漏、啟動和運行期間電導率質量變動。

 

解決方法包括：采用先去除二氧化碳的步驟，用以去除溶解的二氧化碳和其他揮發(fā)性雜質或不會冷凝的雜質；用可靠的去霧方法減少原水液滴霧沫；目視或自動的高水位指示，監(jiān)測鍋爐溢流和過沸；用消毒泵和壓縮機，以減小原水和冷凝水中微生物和潤滑劑污染；不工作時正確排水，以減少鍋爐水中微生物生長，以及與其有關的沸水中的內毒素積聚；經常清洗，將鍋爐水中雜質的積聚控制到最??；用在線電導率傳感和自動轉換到排放的方法，防止蒸餾器啟動或出故障時不合格的水進入成品水分配系統(tǒng)中；周期整體檢查小孔泄漏，保證冷凝水中不含未揮發(fā)原水的污染物。

 

13、貯罐

 

貯罐包括在水分配系統(tǒng)中，具有一定工藝設備容量。貯罐應得到常規(guī)保養(yǎng)，以保證連續(xù)供應滿足生產需要。貯罐的設計和運行要求能防止或減少菌膜的生成，減少腐蝕，有助于化學消毒，并保證機械完整性。這些要求包括用密封罐，內壁光滑，具有噴淋封頂，使用能加熱夾層隔離的貯罐。這樣能減少腐蝕和菌膜生成，并有助于熱消毒和化學消毒。貯罐要有排氣裝置，以補償水位改變的動力差。這可以通過在與大氣相通的排氣口安裝配置有疏水性的準確定位且能熱追蹤的過濾器來實現(xiàn)。細菌濾膜。也可用經過膜過濾的自動加壓排氣系統(tǒng)。兩種情況下，防暴警報器可保證罐的完整性。應注意的問題包括：由于不規(guī)則或不完全消毒造成微生物生長、腐蝕，由于出口濾器被冷凝水堵塞、警報器失靈，造成微生物污染。

 

14、分配系統(tǒng)

 

分配系統(tǒng)的結構，應能用再循環(huán)的方法讓水在管道中不停流動。應避免使用無循環(huán)、有死角、單向或分段的系統(tǒng)。如果不能避免，則應做周期沖洗，加強檢測。經驗證明，連續(xù)再循環(huán)系統(tǒng)易于保養(yǎng)。泵的設計應能輸送沖力大的水，加快熱輸送（對熱水消毒系統(tǒng)）和化學消毒液的輸送。沖力大的水流能減緩菌膜的生成，并減少菌膜帶入的微生物。 如用多個泵，則應防止微生物對系統(tǒng)的污染。

 

分配系統(tǒng)的構件和管路應有一定斜度，安裝有排放口，可將系統(tǒng)的水完全放凈。不銹鋼分配系統(tǒng)中，如用高溫循環(huán)，應避免死角和慢速，裝閥門的接口長度和直徑比不得大于6。如用耐熱塑料接口，則該比例應更小，避免出現(xiàn)菌膜容易生長的冷點。室溫分配系統(tǒng)，應減小盲管比例，保證能排空，如用蒸汽清洗，應保證一定斜度和低排水位，以排除冷凝水，并可成功消毒。如輸送管和部件中水的排空具有做微生物質量要求，則應用干燥壓縮空氣進行完全的干燥（如果采用保護員工的措施，可用氮氣吹干）。排空后仍然是濕的表面，也會生長微生物。分配系統(tǒng)放出的水，不經過純化步驟不得回到系 統(tǒng)中。

 

分配系統(tǒng)的設計應包括在貯罐或其他位置上，如再循環(huán)系統(tǒng)的回水管上，安裝取樣 閥。主要的取樣位置應為使用點出水閥。與工藝設備或輔助設備的直接連接，應注意水不得倒流回分配系統(tǒng)。為特定用途分配水的使用點，與其連接的閥門和熱交換器不得降 低水的化學和微生物質量。水分配系統(tǒng)應能清洗消毒。系統(tǒng)可能連續(xù)在消毒條件下運行， 或做周期清洗消毒。

 

15、安裝，結構材料和組件選擇

 

安裝技術很重要，因為安裝技術會影響系統(tǒng)的機械強度，耐腐蝕性能和系統(tǒng)的清洗消毒效果。閥門安裝應有助于重力排放。管路支架應有一定排放斜度，并在熱度和流速不正常時也能承受。系統(tǒng)組件的連接，如運行部分、貯罐、輸送管道，應注意預防可能問題的發(fā)生。不銹鋼焊接處應連接良好，內部光潔，沒有腐蝕。用低碳不銹鋼，必要的金屬填充料，情性氣體，自動焊接機，定期檢查和成文的記錄，均能保證焊接質量。隨后清洗和鈍化，對去除污染和腐蝕物是重要的，并能再生鈍化抗腐蝕表面。有時，塑料 材料可以融燒焊接，內表面也應光潔均勻。應避免使用粘合膠和粘合溶劑，因為容易產生沙眼和溶出物。機械連接如法蘭板，應防止產生直角、空隙、滲漏和沙眼。解決辦法包括：定位良好、墊片大小合適、適當?shù)目臻g、封口施力均勻、防止用螺紋接口。

 

結構材料的選擇應與使用方法匹配，如消毒、清洗和鈍化，溫度適合是選材的重要問題，因為運行和消毒時，部件表面處于高溫。擬用化學物質或添加劑進行系統(tǒng)的清洗、控制和消毒的，應使用能耐受這些化學物質和添加劑的材料。材料應能耐受高速水流， 不銹鋼鈍化氧化鉻表面不會腐蝕和磨損。金屬材料如不銹鋼的拋光，用精研機拋光，特 殊砂光或電拋光，均應適合于系統(tǒng)的設計要求，均能抗腐蝕，抗微生物，并適于化學消毒。輔助設備和固定件材料，如封口、墊圈、隔膜、過濾介質和膜，均不得產生可溶出 物，不得散落，不得生長微生物。與不銹鋼表面接觸的絕緣材料應不含氯化物，以防止 加速腐蝕破裂而導致的系統(tǒng)污染、貯罐和關鍵部件的損壞。

 

規(guī)格要求很重要，以保證選材正確，應作系統(tǒng)鑒定和維修時的參考。不銹鋼的軋鋼報告、不銹鋼成分報告、額定值和非金屬材料處理能力，均應對其適用性進行審查并歸檔備查。輔助設備部件的選擇應能保證其不引入污染。熱交換器的安裝應能防止熱轉換介質滲漏到制藥用水中，熱交換器的設計應具有檢漏的方法。泵應有防止污染水的密封消毒設計。閥門應具有光滑的內表面，具有開關水的密封和關閉裝置，如隔膜閥。在水流進出區(qū)，帶閥殼或關閉裝置的閥（如球心閥、旋塞閥、閘閥和球閥），應避免使用。

 

16、消毒

 

水系統(tǒng)微生物的控制一般通過消毒的方法。系統(tǒng)可以用熱消毒和化學消毒法。熱消毒可以用周期或連續(xù)循環(huán)熱水消毒、或蒸汽消毒。常用消毒溫度不低于80℃，但不低于65℃連續(xù)循環(huán)的水可有效地在絕緣的不銹鋼分配系統(tǒng)中應用，要注意這樣的自身消毒溫度在輸送中保持均勻。這些技術儀限于要用高溫消毒的系統(tǒng)。雖然熱消毒法能殺滅菌膜中的微生物，通過連續(xù)或間歇抑制來控制菌膜的生長，但熱消毒無法去除已有的菌膜。當消毒停止，殺滅的完整菌膜又可作為菌膜快速再生長的營養(yǎng)來源。遇到這樣的情況，常規(guī)熱消毒與化學消毒結合起來，可能更有效。熱消毒頻率越高，菌膜的形成和再生長越能被消除。適當時，可用化學消毒法?；瘜W消毒法適用于多種器具材料。

 

化學消毒法一般用氧化劑，如鹵代化合物、過氧化氫、臭氧、過氧乙酸，或者混合使用。鹵代化合物是有效的消毒劑，但難以從系統(tǒng)中去除，并可能留下菌膜。過氧化氫、臭氧和過氧乙酸能將細菌和菌膜氧化，生成活性的過氧化物和游離基（氫氧根）。臭氧的半衰期短，需要在消毒過程中連續(xù)加入達到有效濃度。過氧化氫和臭氧，很快降解為水和氧；過氧乙酸在紫外光下降解為乙酸。事實上，臭氧在使用點用254nm紫外光迅速降解為氧，作為連續(xù)消毒十分有效。

 

在線的254nm紫外光也可用于系統(tǒng)循環(huán)水的連續(xù)消毒，但這樣的設備應與水流匹配。 這樣的設備可以對流經的微生物滅活（但不是100%)，但不能用于控制該設備上游和下游已經存在的菌膜。但與常用的熱消毒和化學消毒法聯(lián)合使用，或者放在緊靠細菌過濾 器上游位置，將是十分有效，并能延長系統(tǒng)消毒周期。

 

應注意，在長的很好的菌膜中的微生物，是非常難于殺滅的，即使用強氧化滅菌劑。 剛形成的菌膜較薄，滅菌劑對其更有效。所以，經常用滅菌劑消毒，使得在消毒處理之間菌膜生長得到控制，以達到最佳效果。

 

消毒步驟需要驗證，驗證該消毒步驟減少微生物污染到一定限度的能力。熱消毒法的驗證，應包括熱的分布研究，整個系統(tǒng)是否都能達到消毒溫度，包括使用點的閥體?；瘜W消毒法的驗證，應證明化學消毒劑的有效濃度，全部工作表面均能得到消毒，包括使用點閥體。消毒后，化學消毒劑應能被除凈。驗證項目中重要的一項為檢查和定量測定消毒劑的殘留或消毒劑降解產物的殘留。消毒的頻次取決于系統(tǒng)微生物監(jiān)控結果，微生物監(jiān)控結果不得超出規(guī)定限度。微生物檢測數(shù)據趨向分析結論可用于確定保養(yǎng)警報水平。消毒頻次的確定，應能確保系統(tǒng)運行處于微生物控制狀態(tài)，運行中微生物不得超過警報水平（見警報和行動水平以及標準）。

 

17、運行，保養(yǎng)和控制

 

應建立預防性保養(yǎng)計劃，保證水系統(tǒng)處于控制狀態(tài)。預防性保養(yǎng)計劃應包括：

①系統(tǒng)運行操作方法；

②關鍵質量和運行條件的監(jiān)測，包括關鍵儀器的校驗；

③周期消毒計劃；

④部件的預防性保養(yǎng)；

⑤機械系統(tǒng)和操作條件變更管理。

 

（1）運行操作  應有成文的系統(tǒng)操作規(guī)程，常規(guī)保養(yǎng)規(guī)程和糾正規(guī)程，并規(guī)定什么時候需要采取措施。規(guī)程應認真編寫，詳細規(guī)定各崗位的職責，規(guī)定進行各項工作的負責人， 以及各崗位如何進行工作。對這些規(guī)程的有效性，應在水系統(tǒng)驗證過程中加以評估。

（2）檢測計劃  關鍵質量指標和運行參數(shù)，應有成文的規(guī)定，并應進行監(jiān)測。檢測計劃包括在線傳感器或自動化儀器（如，總有機碳測定儀、電導儀、硬度儀和氯檢測儀）的 組合，運行參數(shù)的自動記錄或手工記錄（如，流經炭床、濾器或反滲析器的水流速或壓 力下降），以及實驗室檢驗記錄（如，總菌落數(shù)）。還應包括取樣的頻次、評價檢測結果的要求，以及啟動糾正措施的條件。

（3）消毒  按照系統(tǒng)的設計和選擇的運行單元，對系統(tǒng)應進行常規(guī)周期消毒，保持系統(tǒng)處于微生物控制狀態(tài)。上面已經敘述了消毒技術。

（4）預防性保養(yǎng)  預防性保養(yǎng)計劃應有效。預防性保養(yǎng)計劃應明確要做怎樣的預防性保養(yǎng)，保養(yǎng)工作的周期，以及保養(yǎng)記錄成文的要求。

（5）變更管理  機械構成和運行條件必須進行管理。建議的變更應經評估其對整個系統(tǒng)的影響。應決定在變更后要不要對系統(tǒng)進行再鑒定。水系統(tǒng)變更決定后，有關的圖紙、 手冊和規(guī)程應隨之而修訂。

 

制藥用水取樣過程中均勻分布屬性取樣的考慮要點

 

日常取樣中通常需考慮

 

所有質量屬性均勻分布在系統(tǒng)中嗎？

答案是否定的，在制藥水系統(tǒng)中，如果質量屬性是化學成分（例如硝酸鹽，電導率，重金屬，TOC），那么該組分被認為是均勻分布的（第二熱力學定律）。然而，如果質量屬性本質上是生物學的（例如，細菌，內毒素），則質量屬性將非均勻分布。非均勻分布的屬性要準確地進行抽樣更具挑戰(zhàn)性，因為這些屬性可能會隨著系統(tǒng)的不同而不同。 

 

均勻分布的屬性取樣考慮

 

均勻分布的雜質（包括離子雜質，有機雜質，硝酸鹽，重金屬等）使用在線監(jiān)測，如果通過抽樣和實驗室分析驗證了在線儀器位置的雜質水平能夠預測所有POU的水平。得到的數(shù)據可能用于質量控制或排水目的，這些雜質的取樣和測試通常在分配回路返回時完成，但也可以在其他位置進行。

 

均勻分布雜質可能在特定點下游的系統(tǒng)被引入，例如在POU閥（例如軟管，墊片或POU熱交換器）之后的化學污染源可能會在一個特定位置離開系統(tǒng)時污染水。子環(huán)路，并聯(lián)環(huán)路或系統(tǒng)的其他隔離部分內的化學污染源可能會污染水只在系統(tǒng)的那部分。因此，這些子回路和POU位置中的水的純度可能不會由安裝在主分配系統(tǒng)中的在線儀器精確表示，在系統(tǒng)子回路中，為了精確測量這些雜質，可能需要額外的在線儀器，或者可以在這些子回路內的POU處采用手動測試。

 

GMP檢查要點  制藥用水

 

檢查要點1：機組相關檔案（包括設計安裝圖紙）；

檢查要點2：工藝用水流向圖（總送總回儲罐、各用水點）有無盲管；

檢查要點3：工藝用水電導率及控制指標；

檢查要點4：原水、制藥用水的水質監(jiān)測規(guī)定及相關記錄；

檢查要點5：純化水管道的清洗、消毒、維護保養(yǎng)規(guī)程及相關記錄；

檢查要點6：純化水系統(tǒng)的風險評估（偏差以及變更情況）；

檢查要點7：純化水系統(tǒng)的驗證情況。