混合、壓片或填充是口服固體制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝步驟，如何使混合物料的混合均勻度和中控劑量單位均勻度滿足生產(chǎn)需求，確保每個(gè)單位劑量的物料中含有均等的活性物質(zhì)，是實(shí)現(xiàn)成品含量均勻的前提。

混合均勻度和中控劑量單位均勻度是口服固體制劑生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵考察指標(biāo)，導(dǎo)致混合不均勻的原因通常與物料的理化性質(zhì)（如物料粒徑及其分布或引濕性等）、工藝特點(diǎn)（如濕法制粒或粉末直壓）、物料所處的環(huán)境、混合所用的儀器、操作人員等因素有關(guān)。

 

混合機(jī)理

 

混合的機(jī)理主要有三種，分別為：

（1）移動(dòng)混合：物料顆粒從一處移動(dòng)到另一處，類似于流體的對流；

（2）擴(kuò)散混合：分離的顆粒分散到不斷展現(xiàn)的粉面上，相互摻和、滲透而得到均勻的混合物；

（3）剪切混合：在物料團(tuán)堆內(nèi)部，顆粒之間的相對移動(dòng)，在物料中形成若干滑動(dòng)面，像薄層狀的流體一樣相互混合。

 

 

圖1 物料混合

 

影響物料混合均勻度的因素

 

輔料的選擇是影響含量均勻度的主要因素之一。

 

不同類型的輔料、相同類型但是不同廠家的輔料，都會(huì)對混合均勻度產(chǎn)生一定的影響，因?yàn)檩o料的粒徑、水分、密度、生產(chǎn)方式、可分散均勻性、以及輔料的加入順序、混合方式等關(guān)鍵工藝參數(shù)可能是不同的，因此會(huì)造成較大的混合差異。

 

微粉化技術(shù)也是常用的提高物料混合均勻度的方法之一。

 

使用微粉化原料藥可以提高原輔料接觸面積，有利于低劑量藥物的均勻分散。

常用的微粉化工藝有研磨法、噴霧干燥法、超臨界制備法和重結(jié)晶法等。但是也要注意，使用微粉化技術(shù)后，物料粒徑變得較小，可能會(huì)產(chǎn)生靜電，所以要注意混合儀器除靜電，并且保持一定的環(huán)境濕度。

 

改善藥物制劑含量均勻度的方法除主藥微粉化、輔料選擇外，制備工藝也十分重要。

 

如除傳統(tǒng)的干法制粒、濕法制粒、直接壓片以及噴霧干燥等方法，使用多功能設(shè)備、摸索合適的混合轉(zhuǎn)速以及時(shí)間等等，都是增強(qiáng)物料含量均勻度的工藝步驟，需要進(jìn)行仔細(xì)篩選。

 

當(dāng)然，有時(shí)候不同的操作人員也可能會(huì)對物料混合均勻度產(chǎn)生一定的影響。

 

任一因素的變化，都可能對混合過程和混合效果產(chǎn)生明顯的影響。下面我們來聊聊那些對物料混合均勻度有較大影響的因素吧。

 

（1）顆粒性質(zhì)

 

顆粒性質(zhì)包括顆粒的大小與粒度的分布、顆粒的形狀、粗糙度、顆粒的真密度、松密度、靜電荷、水分含量、脆碎性、休止角、流動(dòng)性、結(jié)團(tuán)性以及彈性等。這些性質(zhì)都有可能影響物料混合均勻性。

舉兩個(gè)例子，如果顆粒的形狀比較不規(guī)則，那么顆粒的流動(dòng)性也會(huì)相對較差，所以會(huì)更不容易混勻。而顆粒的密度如果與其他物料相差較大，那么在混合中就有可能發(fā)生密度偏析作用，從而導(dǎo)致物料混合不均勻。

 

（2）混合工藝

 

混合工藝對物料混合均勻度的影響也是較大的。

混合工藝包括物料在容器內(nèi)的配比量、占混合機(jī)體積的比率、混合時(shí)間、物料加入混合機(jī)的順序、攪拌部件、混合的旋轉(zhuǎn)速度等。

這些參數(shù)都需要我們在實(shí)際操作中去摸索，才能找到一個(gè)適用的混合工藝。

 

（3）混合機(jī)性能

 

混合機(jī)性能包括機(jī)身、攪拌部件的尺寸與形狀、進(jìn)料部位、結(jié)構(gòu)材料表面加工質(zhì)量以及卸料裝置的性能，其影響顆粒在混合機(jī)內(nèi)的運(yùn)動(dòng)，如流動(dòng)方式和速度等。

混合機(jī)機(jī)型的選擇很重要，三維混合機(jī)是目前混合效果較好的，也符合GMP要求的機(jī)型，其缺點(diǎn)是在使用一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)磨損、混合機(jī)機(jī)門關(guān)閉不嚴(yán)漏料、三維混合旋轉(zhuǎn)幅度不夠等情況，嚴(yán)重影響混合均勻度，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量。

為確?；旌暇鶆?，應(yīng)定期檢查維修設(shè)備，定期進(jìn)行運(yùn)行性能驗(yàn)證，及時(shí)維修和更換損耗件，以保證設(shè)備的連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。

另外，應(yīng)注意避免機(jī)器超負(fù)荷運(yùn)作。

 

（4）取樣器問題

 

取樣錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致取到的樣品對混合結(jié)果不具有代表性。

有多種因素會(huì)造成這一結(jié)果，例如取樣器的設(shè)計(jì)和操作、取樣技術(shù)、靜電荷、以及配方中物料的物理性狀。

取樣偏差系一類取樣錯(cuò)誤，要盡量避免這種事情的發(fā)生。

 

（5）物料分層

 

物料分層指物料從混合器中轉(zhuǎn)移到壓片灌裝設(shè)備時(shí)發(fā)生脫混，從而產(chǎn)生分層。

在壓片灌裝操作過程中，脫混也會(huì)在料斗中發(fā)生，從而造成物料混合均勻度不合格。

 

 

圖2 物料分層

 

（6）分析錯(cuò)誤

 

分析錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致分析的結(jié)果不適用于分析的樣品。

錯(cuò)誤的原因可能為以下幾點(diǎn)：稀釋錯(cuò)誤、標(biāo)準(zhǔn)品制備不合適、稱量錯(cuò)誤、容器皮重錯(cuò)誤、或者瓶子和蓋子混錯(cuò) (樣品混合)。

 

（7）主藥與輔料比例相差大

 

主藥量與輔料量相差懸殊時(shí)，一般不易混勻。

此時(shí)應(yīng)采用等量遞加法進(jìn)行混合或者將小量的藥物先溶于適宜的溶劑中，再均勻的噴灑到大量的輔料或顆粒中(“常稱為溶劑分散法”)，以確?；旌暇鶆?。

 

（8）主藥與輔料顆粒粒徑相差大

 

主藥顆粒大小與輔料相差懸殊時(shí)，也很容易造成混合不均勻。

此時(shí)應(yīng)將主藥和輔料分別進(jìn)行粉碎，過80目篩，使各成分的顆粒都比較小并力求一致，以便均勻混合。

如果依舊比較難混勻，可嘗試使用帶機(jī)械攪拌的混合機(jī)混合。

 

（9）物料顆粒表面過于光滑

 

顆粒的形態(tài)如果比較復(fù)雜或表面比較粗糙，會(huì)使得顆粒間的摩擦力較大，一旦混勻就不易再分離；

但是如果顆粒的表面很光滑，則易在混合后的工藝過程中相互分離，難以保持其均勻的狀態(tài)。

 

（10）靜電作用

 

含量均勻度差，很多時(shí)候都是由于靜電導(dǎo)致的。

發(fā)生靜電可能與輔料有關(guān)，也可能與儀器或者環(huán)境有關(guān)。如微晶纖維素可以引發(fā)靜電，可嘗試直接不用或降低用量或改用其他型號。

如果不能更換輔料，可以增加濕度。濕度大，則不會(huì)產(chǎn)生靜電。

或者可以使用助流劑二氧化硅或者硬脂酸鎂消除靜電。

 

（11）結(jié)塊或成分丟失

 

生產(chǎn)過程中，由于設(shè)備表面吸附某種成分、過濾袋泄漏或者物料發(fā)生結(jié)塊現(xiàn)象，可導(dǎo)致成分丟失，不易混勻。

遇到結(jié)塊的物料，可提前過篩進(jìn)行預(yù)處理。

 

 

圖3 混粉結(jié)團(tuán)

 

指導(dǎo)原則

 

（一）《口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》

 

本指導(dǎo)原則于2021.09.26于CDE發(fā)布。以下為該指導(dǎo)原則部分內(nèi)容（想學(xué)習(xí)該指導(dǎo)原則詳細(xì)內(nèi)容的藥友們可以在下面的鏈接地址下載，https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/a8ce8b32a9761bc4addc26070df27849），該指導(dǎo)原則主要介紹了有關(guān)于取樣以及樣品合格的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，下面我們就一起來學(xué)習(xí)一下吧。

 

 

圖4 混粉壓片決策樹

（點(diǎn)擊這里看清晰照片）

 

制定混合階段取樣計(jì)劃時(shí)，取樣點(diǎn)應(yīng)均勻分布且具有代表性。

應(yīng)結(jié)合混合設(shè)備的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，確定混合設(shè)備的死角，運(yùn)用合適的工具，選取不同位置的取樣點(diǎn)進(jìn)行分析，以考察樣品的混合效果。

這些取樣點(diǎn)既應(yīng)涵蓋全部物料，也應(yīng)包括能夠代表整個(gè)混合容器中最容易發(fā)生混合不均勻的位置。例如，對于滾筒式混合設(shè)備(如方錐型混合機(jī)、V-型混合機(jī)、雙錐型混合機(jī))，取樣點(diǎn)應(yīng)至少分布在混合物料的上、中、下三層及卸料區(qū)域。

對于混粉，建議在混合設(shè)備和/或中間體物料容器中至少選取10個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取3份混合樣品。

單份樣品取樣量通常應(yīng)在1-10倍單位劑量范圍內(nèi)，樣品應(yīng)全量用于混合均勻度檢測。建議評估粉體取樣量的影響，當(dāng)取樣量大于3倍劑量時(shí)，需進(jìn)行論證或科學(xué)說明，并提供相關(guān)依據(jù)，應(yīng)避免出現(xiàn)二次取樣情況，以確保取樣量能夠用于測定混合物的真實(shí)混合均勻度。

制定壓片/填充階段取樣計(jì)劃時(shí)，應(yīng)根據(jù)壓片/填充工序的全過程預(yù)設(shè)適宜的取樣位置和取樣間隔，對劑量單位進(jìn)行取樣和檢測。取樣點(diǎn)必須覆蓋整個(gè)壓片/填充運(yùn)行過程。

取樣點(diǎn)應(yīng)大致分布均勻，并重點(diǎn)關(guān)注重要事件（例如，儲(chǔ)料罐和中間體容器的加料過程、生產(chǎn)設(shè)備停機(jī)再啟動(dòng)過程等）對樣品的影響，這些取樣點(diǎn)的考察結(jié)果可用于監(jiān)控生產(chǎn)過程中最有可能影響成品含量均勻度的步驟。

建議對壓片/填充工序的整個(gè)批次中一般不少于20個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣7個(gè)劑量單位。對于部分特殊情況，例如批量較小、工藝時(shí)長較短等，無法達(dá)到建議的取樣點(diǎn)，在提供了充分的科學(xué)說明后，可以適當(dāng)減少取樣點(diǎn)。

 

 

圖5 總混取樣

（點(diǎn)擊這里看清晰圖片）

 

混合均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：

 

1.在整個(gè)批次中選取至少10個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取3份混合樣品。

2.每個(gè)取樣點(diǎn)檢測一個(gè)樣品，計(jì)算所有樣品的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內(nèi)。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測定。

（2）如果 RSD > 5.0％，則測定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)的另外2份樣品）的混合均勻度。

3.剩余樣品的混合均勻度檢測：測定每個(gè)取樣點(diǎn)的其他混合樣品，計(jì)算所有樣品的RSD，所有單值在均值的±10.0%（絕對）以內(nèi)。

（1）如果 RSD ≤ 5.0％，進(jìn)行中控劑量單位均勻度的測定（至少測定20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測7個(gè)劑量單位）；

（2）如果 RSD > 5.0％，則進(jìn)行調(diào)查，以確定變異性是否是由產(chǎn)品/工藝問題或取樣/分析誤差引起的。如果高 RSD 歸因于取樣/含量測定誤差，則進(jìn)行中控劑量單位均勻度（至少測定20個(gè)取樣點(diǎn)，每個(gè)取樣點(diǎn)至少檢測7個(gè)劑量單位）；如果高RSD歸因于產(chǎn)品/工藝相關(guān)的原因，混合均勻性則是不可接受的。

 

中控劑量單位均勻度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)：

 

整個(gè)批次中一般不少于20個(gè)取樣點(diǎn)（包括運(yùn)行的開始點(diǎn)和結(jié)束點(diǎn)；數(shù)值應(yīng)進(jìn)行重量校正）進(jìn)行在線取樣，每個(gè)取樣點(diǎn)至少取樣7個(gè)劑量單位。

測定每個(gè)取樣點(diǎn)中至少3個(gè)劑量單位，每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間，所有單值在目標(biāo)劑量的75.0%－125.0%之間。

①如果RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

②如果 RSD＞6.0%，則測定剩余樣品（每個(gè)取樣點(diǎn)所有未檢驗(yàn)的單劑量）的中控劑量單位均勻度。

剩余樣品的中控劑量單位均勻度檢測：測定未檢驗(yàn)的剩余樣品，計(jì)算所有樣品的 RSD。每個(gè)取樣點(diǎn)的平均值在目標(biāo)劑量的 90.0%－110.0%之間。所有單值在目標(biāo)劑量的75.0%－125.0%之間。

①如果 RSD≤6.0%，則該批次樣品中控劑量單位均勻度可被接受；

②如果 RSD＞6.0%，則該批次樣品含量不均勻。需對兩個(gè)階段的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確定潛在的變異性來源，從而對生產(chǎn)工藝加以改進(jìn)。

 

（二）ChP2020第四部通則0941

 

單劑量標(biāo)示量小于25mg或主藥含量小于25％的藥物制劑需要進(jìn)行含量均勻度檢查。

除另有規(guī)定外，取供試品10個(gè)，照各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測定每一個(gè)單劑以標(biāo)示量為100的相對含量xi，求其均值X和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ)，A=| 100 —X |。

若 A + 2.2S < L，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；

若 A + S > L，則不符合規(guī)定；

若 A + 2.2S >L，且 A + S≤L ，則應(yīng)另取供試品20個(gè)復(fù)試。

根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30個(gè)單劑的均值、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對值A(chǔ) 。

當(dāng)A≤0.25L時(shí)，若A2+ S2≤0. 25L2，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A2+ S2＞0.25L2則不符合規(guī)定。

當(dāng)A >0.25L時(shí)，若A +1.7S≤L，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；若A + 1.7S > L ，則不符合規(guī)定。

上述公式中L為規(guī)定值。除另有規(guī)定外，L = 15.0。

 

總結(jié)

 

許多條件都會(huì)影響物料的混合均勻度。小編通過本篇文章列舉了一些潛在的可能引起含量均勻度問題的原因。

如果想要獲得含量均勻度合格的產(chǎn)品，首先我們的處方應(yīng)該是合理的，進(jìn)而在通過控制混合工藝、設(shè)備類型等獲得合格的產(chǎn)品。

如果處方不合適，即使選擇了合適的混合器和轉(zhuǎn)移設(shè)備，也會(huì)大大降低獲得合格均勻度混合物的機(jī)會(huì)。

確定了制劑處方后，要保證片劑的含量均勻度合格，必須從生產(chǎn)工藝著手，嚴(yán)格控制顆粒的質(zhì)量。使顆粒均勻，含量合格，細(xì)粉量及松緊度適宜，方能保證主藥與輔料混勻，最終制得含量均勻度合格的片劑，以確保臨床用藥的安全有效。

小編希望將來在生產(chǎn)固體制劑碰到類似問題時(shí)，本文能夠?yàn)榇蠹姨峁┮欢ǖ膮⒖肌?/span>

 

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