近年來，隨著組合化學(xué)、高通量篩選技術(shù)在藥物研發(fā)中的廣泛應(yīng)用，涌現(xiàn)了很多分子量較大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物，往往具有分子質(zhì)量大，疏水性強(qiáng)等特點(diǎn)。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，這些化合物中約40%為水難溶性（<10mg/mL）。

由于這些藥物極低的水中溶解度，使得其在胃腸道中溶出差，口服生物利用度低，不僅限制了藥物制劑開發(fā)和臨床試驗(yàn)，還阻礙了具有藥物活性新化合物的篩選。因此，如何改善難溶性藥物的溶解度，提高其生物利用度成為藥劑學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的難題之一。

如何提高溶出度？

目前，已有多種策略來提高難溶性藥物溶出及生物利用度。如使用表面活性劑對(duì)藥物增溶、制備環(huán)糊精包合物、固體分散體、脂質(zhì)體、膠束、固體脂質(zhì)納米粒等。然而，這些解決方案存在著載藥量低、物理穩(wěn)定性差、工業(yè)化生產(chǎn)困難等問題。

納米晶體技術(shù)，即制備納米藥物晶體，是一種新穎的增加難溶性藥物溶解度的藥劑學(xué)途徑。根據(jù)Noyes-Whitney和FriendlyOstwald方程，通過降低藥物粒徑至納米級(jí)，可顯著增加藥物飽和溶解度和溶出速率。

藥物納米晶體

藥物納米晶體的粒徑處于納米尺寸范圍，通常為10~1000nm。極小的粒徑使得藥物具有巨大的比表面積，可解決多數(shù)難溶性藥物的溶解度和溶出度問題，提高其口服生物利用度，改善體內(nèi)分布等，目前上市的藥物有西羅莫司片劑、非諾貝特片劑、紫杉醇白蛋白納米混懸劑等。

一、作用機(jī)制

納米晶提高難溶性藥物溶出及生物利用度主要是基于其納米尺寸效應(yīng)，主要包括提高藥物的溶解度，提高藥物的溶出速度，生物黏附效應(yīng)以增加胃腸滯留時(shí)間及多種吸收機(jī)制并存。

1 提高難溶性藥物的溶解度

根據(jù)Ostwald-Freundlich方程可知，當(dāng)藥物粒徑小于1μm時(shí)，藥物的溶解度會(huì)隨粒徑的減小而增大，如一種抗菌藥其粒徑從2.4μm減小至300nm，其溶解度提高了50％。

2 提高難溶性藥物的溶出速度

根據(jù)Noyes-Whitney方程可知，藥物的溶出速度與藥物的表面積有關(guān)。將藥物制備成納米晶后，其表面積大大增加，如在相同的溶出條件下，西洛他唑的粒徑由13μm減小至220nm，藥物的溶出速度增加至原來的5100倍。

3 生物黏附效應(yīng)

在胃腸道表面存在黏液層，其為多孔結(jié)構(gòu)，類似凝膠。納米晶由于其粒徑小，能夠迅速滲透進(jìn)入黏液層的凝膠孔道中，并緊密黏附于凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，因此可延長藥物在胃腸道的滯留時(shí)間，促進(jìn)藥物的跨膜吸收。

4 多種吸收機(jī)制并存

與微米級(jí)藥物顆粒相比，藥物納米晶可通過多種方式吸收。如藥物從納米晶溶出后，可以分子狀態(tài)通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式直接跨膜吸收；同時(shí)也可以納米晶的形式通過腸道表面的派氏結(jié)經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收；此外還可通過細(xì)胞間途徑或跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行吸收。

二、納米藥物晶體制備方法

目前，納米藥物晶體制備方法主要可以歸納為2類：”Bottom-up”（從小到大）技術(shù)和”Top-down”（從大到小）技術(shù)。前者是控制藥物分子的結(jié)晶過程，以得到粒徑處于納米級(jí)別的藥物晶體；后者是將大的藥物晶體顆粒破碎，以得到藥物的納米晶。

1  ”Bottom-up”法（主要包括沉淀法、乳化法）

①沉淀法：先將難溶藥物溶于溶劑（有機(jī)溶劑）當(dāng)中，然后將此溶液加入可混溶的藥物反溶劑（水溶劑）當(dāng)中，攪拌，導(dǎo)致藥物濃度過飽和，隨之藥物沉淀得到納米藥物晶體。

②乳化法：將藥物作為分散相溶于易揮發(fā)的有機(jī)溶劑或與水部分混溶的溶劑中制備成乳劑，然后對(duì)乳劑進(jìn)行蒸發(fā)、攪拌、萃取等處理得到納米藥物晶體。

2  ”Top-down”法（主要包括介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法）

①介質(zhì)研磨法：利用濕法研磨技術(shù)，使藥物顆粒、研磨介質(zhì)和器壁之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的相互碰撞和剪切力，以致固體顆粒粒徑逐漸減小至納米級(jí)別，最終得到納米藥物晶體。

②高壓均質(zhì)法：主要包括微射流技術(shù)和活塞-裂隙均質(zhì)技術(shù)。前者是通過噴射氣流的方式，將藥物混懸液加速通過特制的均質(zhì)室，在管腔內(nèi)經(jīng)多次改變方向，導(dǎo)致微粒碰撞和剪切，從而減小粒徑；后者是先將微粉化的原料藥于含有穩(wěn)定劑的溶劑中高速攪拌分散，制成藥物粗混懸液，然后將藥物粗混懸液低壓均質(zhì)循環(huán)適當(dāng)次數(shù)，進(jìn)行均質(zhì)預(yù)處理，最后將預(yù)處理好的藥物混懸液通過狹縫進(jìn)行10~25次高壓均質(zhì)循環(huán)，直到符合粒度要求。

表1 部分已上市納米藥物晶體

三、所需的穩(wěn)定劑

在制備過程中，隨著藥物粒徑的減小，粒子的表面自由能顯著增大，粒子間產(chǎn)生相互聚集以降低表面自由能的趨勢(shì)，同時(shí)納米粒子強(qiáng)烈的布朗運(yùn)動(dòng)加劇了粒子間不斷地相互碰撞，很容易發(fā)生聚集、結(jié)塊、晶體生長或晶態(tài)改變等現(xiàn)象。

因此，可在制備過程中加入1種或2~3種穩(wěn)定劑混合使用，以解決粒子聚集或結(jié)塊等問題。穩(wěn)定劑主要分為離子型穩(wěn)定劑（如陰離子型表面活性劑）和非離子型穩(wěn)定劑（如非離子型表面活性劑、高分子聚合物）。離子型穩(wěn)定劑主要通過靜電排斥作用保持納米體系穩(wěn)定；非離子型穩(wěn)定劑則主要通過提供空間阻礙作用保持納米體系穩(wěn)定。

表2 已上市納米藥物晶體產(chǎn)品中的穩(wěn)定劑

資料來源：

1.納米藥物晶體的制備技術(shù)及其應(yīng)用王廉卿,戎欣玉,劉魁,胡易,高倩,趙樹春,李校根,張于馳.

2.納米晶提高難溶性藥物溶出及生物利用度的研究進(jìn)展王健,段京莉,李邱雪.