口腔崩解片無需水或僅需少量水即可在口腔內快速崩解，可滿足口服困難或處于特殊情況下患者的醫療需求，順應性高。由于其獨特性能，近年來對于口腔崩解片的研究越來越多，并逐漸成為一大熱點。制備技術也從傳統的粉末直接壓片、冷凍干燥、濕法制粒等進一步發展完善，出現許多新的技術: 基于預混輔料的粉末直壓、微波照射、3D 打印技術、固態溶液技術等。通過查閱大量相關文獻，并結合口腔崩解片的國內外發展情況，本文旨在綜述口腔崩解片的制備新技術及掩味技術，著重介紹了制備工藝的新進展和新突破，提出目前亟需解決的問題以及口腔崩解片的口感改善技術，為口腔崩解片的進一步研發提供依據。口腔崩解片的良好性能不僅為藥物速釋提供了新的解決思路，也為老人、幼兒及吞咽困難的特殊疾病患者的臨床用藥開辟了一條有效途徑，在醫藥領域具有巨大發展前景。

口腔崩解片( oral disintergrating tablets，ODTs) ，是指在口腔內無需水( 或僅需少量水) ，僅在唾液中即可實現快速崩解的新型固體速釋制劑。藥物可經口腔黏膜或食管黏膜吸收，也可借吞咽動力進入胃腸道起效。因此對于吞咽困難的老人、兒 童、昏迷患者、精神病患者等具有極高的順應性。目前在美國、歐洲和日本等國家上市較多，國內生產的口崩片也多達 40 多種藥物、150 多個品種，阿立哌唑口崩片、奧氮平口崩片等抗精神類藥物也已批準上市。根據適應癥類型，目前上市的口腔崩解片主要包括六大類，即解熱鎮痛類、抗精神類、消化改善類、抗過敏類、抗腫瘤類及其他。具體代表性藥物及上市情況見表 1。口腔崩解片之所以能夠快速成為研發熱點之一，是因為它與普通片劑相比具有眾多優勢。

1 口腔崩解片的特點及優勢

1. 1 服用方便、具有極高的順應性

口腔崩解片在口腔中快速崩解，不存在吞咽困難，適用于老人、幼兒用藥。并且，對于一些特殊病人如精神障礙患者，由于其經常不愿配合服藥或在服藥后偷偷吐掉，口腔崩解片可以很好的解決這一問題。不僅有益于病人恢復，也方便了醫護人員的工作。同時，口腔崩解片也為野外飲水不便或突發極端情況下人們的醫療需求提供了保障。當前，研究者們依然在大力研發掩味矯味技術，努力改善口腔崩解片的口感，將進一步提升患者的順應性。

1. 2 對食管及胃腸黏膜的刺激性小

普通片劑崩解緩慢，對胃腸道刺激性大的藥物經常會引起患者的不適，甚至引發胃出血等。而口腔崩解片可在到達胃腸道之前吸收起效或是崩解成細小微粒，增大藥物在胃腸道的分布吸收，進而極大降低了藥物對食管和胃腸黏膜的刺激性。

1. 3 肝首過效應小、生物利用度高

口腔崩解片體積小，在口腔內即迅速崩解，可將藥物設計成經口腔黏膜吸收，則可降低肝首過效應，提高生物利用度。

1. 4 局部靶向作用及延遲釋藥

口腔崩解片不僅可以速釋，也可采用相應手段實現遲釋，增加胃部滯留時間，增加局部藥物濃度，從而提高療效。例如采用陰離子交換樹脂法進行掩味的口腔崩解片，其陽離子藥物特殊部分( 如氨基酸集團) 在唾液條件下被樹脂中的羧基官能團結合吸收，當接觸到胃酸時重新釋放出來，發揮藥效［1］。Oldfield 等［2］對右旋蘭索拉唑延遲釋藥口腔崩解片進行了臨床藥效分析，結果表明右旋蘭索拉唑具有良好的耐受性和安全性。

2 口腔崩解片的質量要求

口腔崩解片應在口腔內迅速崩解或溶解、口感良好、容易吞咽、對口腔黏膜無刺激性，且應進行崩解時限檢查( 難溶性藥物應進行溶出度檢查) 。常用檢測崩解度的方法為傳統的崩解籃法，該方法雖然可以測定 ODT 的崩解特性，但是不能對 ODT 的口感進行評價。日本的 Yoshida 等［3］研發的一種 OD-mate 崩解測定裝置，不僅可以測定 ODT 的崩解特性，還可以 評 價 ODT 的 “苦味”程度，并通過與人味覺試驗的味覺傳感器測試結果高度相關，是一種良好的 ODT 性能評價儀器。其具體方法: 首先將口崩片置于一個梯形圓盤 上( 相 當 于 人 體 的“舌 頭”) ，該 圓盤處于一個平底試管中。試驗開始后，該圓盤會被兩 個 合 適 重 量 壓 縮 ( 相 當 于 人 體“上 顎”) ，模擬口腔環境。測試介質為 20 mL 純化水( 37 ℃ ) ，試管一旦接觸到水即視為實驗開始，記錄片劑完全崩解的時間。

3 口腔崩解片的制備技術

冷凍干燥技術所得片劑崩解性好，所以最先發展起來的制備口腔崩解片的技術就是冷凍干燥技術。例如著名的 Zydis 技術、Quicksolv 技 術、 Lyoc 技術、Nanocrystal 技術等。這些技術大多需要大型的凍干設備，工業化生產難度較高，大大提高了生產成本。這在一定程度上限制了冷凍干燥技術的發展。之后發展起來的制備口崩片的方法是工藝更為簡單的濕法制粒［4］、粉末直壓［5］和模制法［6］等。這些制備技術至今已發展的十分成熟，國內的大部分口腔崩解片都是采用粉末直壓和濕法制粒制備。近年來，為了進一步制備出高質量和高性能的口崩片，研究者們基于這些傳統技術，又發展了一些新技術，這些技術的研究重點主要是圍繞影響口崩片的兩個重要參數———崩解性能和機械強度。本文作者將對這些新的技術進行介紹。 

3. 1 基于預混輔料的粉末直接壓片法

粉末直接壓片法是制備口腔崩解片的常用方法。不僅工藝簡單，制得的口崩片崩解性能良好，且具有一定硬度。但是直接壓片法對藥物和輔料的性質有較高要求，傳統單一輔料很難滿足粉末直接壓片工藝的要求，所以基于預混輔料的粉末直接壓片近年來備受研究者青睞。Du 等［7 － 9］對口 崩 片 專 用 預 混 輔 料 Starlac，Pearlitol flash， Parteck odt，Prosolv odt 等進行粉體學性質研究，并分別應用于阿奇霉素、阿昔洛韋、天麻素、銀杏葉提取物和山楂葉提取物五種活性藥物成分，制得口腔崩解片。同時與其用對應物理混合物替代預混輔料同法制得的口崩片對照。經評估，采用預混輔料制得的口崩片具有口感良好、崩解性能強、溶出度高等特點。且四種預混輔料各有優勢，可根據制備的具體需要來選擇。如 Prosolv odt 制備的口崩片崩解迅速; Starlac 口感略甜、可壓性好; Pearlitol flash 和 Parteck odt 口感清涼、無砂礫感，有效掩蓋中藥提取物的苦味。

3. 2 微波照射法

微波照射法［10］是用微波照射含有甘露醇、糖 醇、聚合物崩解劑和吸水劑的濕模塑片。甘露醇在微波照射下形成水蒸氣，使片劑內部空隙膨脹，形成新的空隙網絡。這些新的空隙網絡使藥片能夠更有效地被水滲透，從而極大地縮短崩解時間。此外，微波照射時水蒸氣的形成，也導致了表面部分甘露醇顆粒的溶解或沉淀，形成新的固體橋，這些新的固體橋顯著提高了片劑的硬度，從而獲得硬度適中且崩解良好的口崩片。Kishor 等［11］采用微波放射法輔助粉末直壓制得的拉莫三嗪口腔崩解片，硬度完全可以滿足包裝要求，且崩解時間小于 60 s。但是 Syusuke 等［12］進一步研究發現，微波照射法僅適用于熔點高于 110 ℃ 的活性藥物。對于熔點低于 110 ℃ 的藥物如布洛芬( 熔 點 = 76 ℃ ) ，布洛芬顆粒在微波照射處理過程中熔融形成團聚體，從而阻止水分進入片芯，顯著增加了布洛芬的崩解時間。但另外兩種藥物( 熔點均高于 110 ℃ ) 在微波處理過程中仍能很好的提升硬度，促進崩解，所以具體機制仍有待研究。Syusuke 等［12］預采用熒光探針來評估微波處理對不同活性成分口崩片的影響。

3. 3 噴霧干燥法

噴霧干燥法制備口崩片的關鍵是獲得多孔性顆粒作為支撐骨架，然后加入藥物、填充劑、矯味劑、崩解劑以及潤滑劑等進行直接壓片，最后得到的口崩片具有良好的崩解性能，水分可迅速進入片芯，在 30 s 內實現崩解。Hojun 等［13］為了增強多孔性，在普伐他汀中加入易升華物質碳酸氫胺，碳酸氫銨可在噴霧干燥過程中升華，無異味殘留，也不添加雜質，且保證了多孔性。噴霧干燥法對藥物和輔料的性質具有較高要求，可供選擇的范圍有限，且工藝較為復雜，放大生產仍有待改進。 

3. 4 3D 打印技術

3D 打印技術是一種根據“逐層打印，層層疊加”原理，以計算機輔助設計為藍本，由計算機控制制備具有特殊外形或復雜內部結構物體的快速成型技術［14］。

3D 打印制備的 ODT 是由粉末堆積固化成型，未經壓縮過程，所以片劑孔隙率高、內表面積大、崩解速度快。3D 打印技術能夠通過計算機的程序控制，實現精準的制備過程，從而獲得具有較好崩解性和機械性的片子，載藥量準確度高，能實現個性化給藥［15］。Tian 等［16］采用 3D 打印技術制備的個體化劑量的華法林鈉口崩片，性能穩定，質量合格，所以 3D 打印為新型口服速溶給藥系統的研究和個性化劑量給藥提供了新的策略。

2015 年獲得 FDA 批準上市的左乙拉西坦速溶片就是采用 3D 打印技術制備的［17 － 19］。該片劑內部多孔，能在 10 s 內迅速崩解，其體內臨床試驗表明，該片可在 9 min 即達到最大血藥濃度，為快速治療癲癇癥提供了臨床保證。

3D 打印技術操作簡單、速度快、工藝重復性好，易工業化放大，但其對藥物及輔料性能有較高要求。

3. 5 溶媒吸附法

Cheol-hee 等［20］ 采用溶媒吸附法，研制了包含鹽酸他松香緩釋微粒的口腔崩解片。具體過程是采用高速捏合造粒機使物料均一分布，加入脂質( 蜂蠟和沒食子酸甘油酯) 和乙基纖維素混懸液以延緩藥物釋放，金屬鋁酸鎂作為吸附劑。該法制備的口崩片具有較好的硬度和快速崩解性，且簡單高效，證明了溶媒吸附法制備緩控釋微粒的可行性。

4 口腔崩解片的掩味技術

藥物大多具有“苦味”，口腔崩解片作為口服用藥，口感體驗更是十分重要。研究者在不斷增強口崩片性能的同時，也應用了一系列掩味技術，來改善口崩片的口感，更加提高用藥者的順應性。

4. 1 矯味技術

加入矯味劑來掩蓋藥物“苦味”是最常用的掩味技術。常見的矯味劑包括: 1) 甜味劑，如蔗糖、葡萄糖、麥芽糖醇等通過賦予甜味來掩蓋苦味; 2) 苦味阻滯劑，環糊精是最常用的絡合劑，也是一類重要的苦味阻滯劑。環糊精通過形成非共價包合物，降低藥物與味蕾的接觸，從而起到掩味作用。Wan 等［21］制備了冬凌草甲素環糊精包合物口腔崩解片，將藥物分子嵌入羥丙基-β-CD 的內腔中形成超微粒分散物，很好地掩蓋了冬陵草甲素的苦味。 

4. 2 物理屏蔽技術

物理屏蔽技術是指在藥物與味覺細胞感受器之間建立物理屏障，阻斷藥物與味覺受體結合。常用的物理屏蔽技術有粉末或微粒包衣技術、微囊技術、固體分散體等。

4. 2. 1 微粒包衣掩味技術

流化床微粒包衣不僅可以實現掩味，還可以實現 OD 片的緩控釋和提高穩定性，包衣速度快、且不易結塊。Ju-young 等［22］比較研究了噴霧干燥和流化床微粒包衣制備的普拉米克索控釋ODT 微顆粒，流化床微粒包衣所制備的 ODT 釋放行為良好，不易突釋。Shin-ichro 等［23］利用可視模擬比例尺評價了不同粒徑、涂層、材料類型的核心顆粒的口腔崩解片的適口性，發現當 ODT 的粒徑較大時，感覺到粗糙度和口感不適。

4. 2. 2 微囊掩味技術

微囊技術常采用共凝聚或相分離工藝，使用具有各種孔隙率特征的不同聚合物膜材。一種共凝聚工藝是以乙基纖維素為囊材聚合物，在晶體或顆粒上均勻包覆具有所需厚度和孔隙率的聚合物衣膜，在苦味活性藥用成份與味蕾之間形成物理屏障。Zhang 等［24］采用該技術制備了鹽酸小檗堿微囊口腔崩解片有效掩蓋了苦味，且在體內可快速崩解起效。

4. 2. 3 固體分散掩味技術

藥物微粒與載體形成的固體分散體可改變藥物溶出與釋放特性、藥物穩定性、氣味和刺激性等。例如發展逐漸成熟的熱熔擠出技術就是利用這一原理。熱熔擠出的過程是在高溫條件下用旋轉螺桿將熔融分散的原輔料，經模具壓出，形成擠出物。具有無溶劑、工藝步驟少、可連續操作、易規模化生產等優勢。其原理主要是在高溫和攪拌下，產生藥物與基質的相互作用，包括藥物分子在聚合物中的溶解、藥物與聚合物電荷作用等，藥物被嵌入聚合物基質中，減少了藥物口腔暴露量，達到藥物苦味掩蓋目的。該技術已成功用于對乙酰氨基酚緩釋掩味顆粒、硝苯地平、依曲康唑、尼莫地平、吲哚美辛和布洛芬等口崩片的制備［25］。

4. 3 物理化學掩味修

飾制備前體藥物降低藥物溶解性、離子交換、絡合等化學或物理修飾的技術也用于藥物掩味。其 中，藥物 － 樹脂吸附技術發展迅速。具體機制為:藥物通過弱離子鍵合形成吸附物或樹脂鹽，在唾液 pH 條件下，藥物 － 樹脂絡合物能夠穩定存在，從而在口腔中達到掩味的目的。接下來藥物 － 樹脂絡合物到達胃腸道，在胃腸道降解釋放藥物，樹脂脫落排除體外，樹脂的理化特性和胃腸道的鈉、 鉀、氯等離子環境可改變藥物的釋放性能。Ge 等［1］用離子交換樹脂法對鹽酸苯環壬酯片進行掩味，結果良好。

5 口腔崩解片存在的主要問題

5. 1 載藥量問題

口腔崩解片無需用水送服即快速崩解，故制備時需添加大量有助于崩解的輔料，導致主藥劑量不能過大。因此，單劑量過大的藥物不適于制成口崩片。但當今藥物的發展趨勢都趨向于低劑量、高藥效，或許劑量問題不再是影響口崩片的重要因素。

5. 2 藥物硬度和易碎性

直接壓片法制備的口崩片硬度與崩解時間有很大聯系。一定壓力范圍下，壓力越大，硬度越大，崩解時間越長，達不到口崩片的崩解要求; 若壓力過小，片劑不能成型。因此制備口崩片時應注意壓力與輔料配比，在一定硬度范圍下，保證高孔隙性，即崩解時間達標。凍干法制備的口崩片硬度較小、脆性極大，極易破碎，使其包裝復雜、成本提高。應開發有效提高凍干法硬度方法，又不降低崩解性，從而提高包裝的簡便性。

5. 3 口腔崩解片的口感

由于矯味劑和掩味技術的快速發展，口崩片的不良氣味及原料藥苦味等問題已得到較大的改善，但由于輔料用量較大，口崩片在口腔崩解后依然存在砂礫感，該問題尚需要進一步改善和解決。可以從減小粒徑、開發新型輔料或從食品工藝中尋找思路等方面加以解決。

6 前景展望

口腔崩解片服用方便，便于攜帶，可實現個性化給藥，對于速效和控釋均有優勢，發展空間巨大。隨著工藝技術的不斷發展成熟，性能更加優越的口腔崩解片將擁有更大的市場和經濟效益。