制藥企業驗證熱點、風險點和關鍵技術

 

01介紹和目的

 

 介紹：項目背景介紹，項目建造基于何種標準（如中國,FDA或EU）。

 

 范圍：界定該驗證總計劃涵蓋的范圍內和范圍外。

 

目的：闡述驗證總計劃的目的，如“驗證總計劃規定了確認/驗證的策略、職責、驗證活動、驗證方法和通用的接受標準”。

 

02驗證活動的組織機構

 

一般包含組織架構圖和以下關鍵活動職責：

 

驗證總計劃的編制和維護

 

每類驗證項目的方案起草

 

驗證活動執行

 

報告和文件的編寫和控制

 

驗證過程中每個階段的具體驗證方案的批準

 

驗證所需的培訓

 

供應商和第三方咨詢服務公司的職責。比如供應商的職責，供應商通常負責調試、安裝/運行確認的方案實施、提供交付文件包和必要的培訓，用以支持驗證活動。咨詢服務公司職責通常依據合同的約定。

 

推薦為驗證職責編制矩陣，舉例如下：

 

表1職責矩陣

 

驗證活動	第三方	供應商	最終用戶	工程部	驗證部	QC	QA	質量負責人
VMP	-	-	R	R	W	R	R	A
URS	-	-	W,R	W,R	R	R	R	A
SIA	-	-	W,R	W,R	R	R	R	A
RA	W,R	-	W,R	W,R	R	R	R	A
DQ	W,R	-	W,R	W,R	R	R	R	A
調試	-	E	E	E	R	R	R	-
FAT/ SAT	-	W,E	E	E	R	R	R	A
設備交付包	-	W	R	R	R	-	-	-
IQ	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
OQ	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
計算機化系統驗證	W,R	W,E	E,R	E,R	E,R	-	R	A
PQ	W,R	-	W,E	W,E	E,R	R	R	A
清潔驗證	-	-	W,E	R	R	R	R	A
分析方法驗證	-	-	-	-	R	W,E	R	A
工藝驗證	-	-	W,R	R	R	R	R	A
SOP編制	-	-	W,R	-	R	-	A	-
VMP總結報告	-	-	R	R	W	R	R	A
備注：上表職責僅為舉例 W：編寫  R：審核  A：批準  E：執行

 

03待驗證的廠房/工藝/產品描述

 

主要包括：

 

產品類型、工藝描述、工藝流程；

 

 設備描述；

 

關鍵公用工程描述；

 

自控系統；

 

實驗室；

 

如果需要，可增加預防交叉污染的措施，如人流、物流、消毒措施等。

 

04驗證策略

 

驗證策略是用來指導驗證工作的方法概述，總體闡述驗證流程和每階段驗證活動內容，為驗證活動為何如此進行提供依據。

 

一般將根據驗證策略的不同，將驗證策略分為廠房/設備/公用工程驗證策略、實驗室用儀器和設備驗證策略、分析方法驗證策略。應注意驗證活動的執行邏輯，需要完成上述驗證活動后，再進行產品的清潔驗證和工藝驗證。

 

05需驗證產品/工藝/系統/方法列表

 

驗證總計劃中所包含的所有驗證活動都應當要以矩陣的形式進行總結和編寫。

 

新建項目驗證總計劃中所包含的項目，應基于設備/系統驗證生命周期的所有活動，也應當要包括那些用于確定工藝和系統的驗證狀態所用的分析方法的驗證。表2是一個簡單的設備/系統驗證矩陣示例，應依據系統影響性評估的結果和驗證策略編制。表3為分析儀器驗證矩陣示例，應根據分析儀器的分類和驗證策略進行編制。

 

表2設備/系統驗證矩陣示例

 

系統名稱	系統影響性	URS	RA	DQ	調試	IQ	OQ	PQ
注射用水制備系統	直接影響	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
超聲波洗瓶機	直接影響	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
提升機	無影響系統	Ö			Ö
潔凈HVAC系統	直接影響	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö
移動罐	直接影響	Ö	Ö	Ö		Ö

 

表3 分析儀器驗證矩陣示例

 

系統名稱	分類	調試	DQ	IQ	OQ	PQ
pH計	B	Ö		Ö	Ö
磁力攪拌器	A	Ö
HPLC	C	Ö	Ö	Ö	Ö	Ö

 

列出所要驗證的產品/工藝，采用的驗證方法，即前驗證或同步驗證等。

列出所需要的分析方法驗證活動。

對于再驗證計劃，應列出再驗證活動。

如果需要，應列出設備/系統/工藝/程序的當前驗證狀態。

 

06驗證可接受標準制定原則

 

凡法規、指南和藥典等國家標準有明確規定的，驗證合格標準不得低于法規、指南及標準的要求；

 

若合格標準的制定沒有可參考的藥典、法規標準等，應基于工藝要求制定合格標準，確保系統、設備或方法經過驗證后可以達到設計或合同規定的技術要求

 

07驗證文件

 

應當對驗證文件的格式進行描述或指引。

 

驗證方案的主要內容通常包含：

 

驗證目的

 

驗證的場所

 

責任人

 

設備描述

 

所遵循的SOP

 

所使用的設備、標準、以及有關產品和工藝標準

 

工藝和/或參數

 

取樣、測試和監測要求

 

用于出具結論的預先確定的接受標準

 

驗證報告的主要內容通常包含：

 

 標題

 

驗證目的

 

涉及到的方案

 

所用材料、設備、計劃和循環程序的詳細情況

 

步驟和測試方法

 

應與預先確定的標準進行對比分析

 

偏差

 

如果需要，應包含后續的執行要求

 

驗證總計劃應該概括出項目的文件要求，確認工作管理應該包括一個全面的文件管理體系；當驗證總計劃是一個執行文件時，在其附屬的文件里應當包括具體內容如下：

 

相關標準操作程序

 

相關維護程序

 

校準記錄和程序

 

確認和驗證方案（安裝確認/運行確認/性能確認，自動化、清洗、分析方法、工序等）

 

供應商/工程支持文件

 

培訓和證明記錄

 

變更控制

 

08所需SMP和SOP

 

列出所有相關SMP和SOP，一般包含：

 

驗證管理

 

相關的維護程序

 

校準記錄和程序

 

驗證總計劃、確認和驗證方案/報告的格式、編號、版本控制

 

文件審批流程

 

設備檔案管理

 

環境監測

 

偏差處理

 

校驗管理

 

培訓管理

 

變更控制

 

供應商審計

 

應當按照公司的變更控制文件對物料、設備或工藝(包括分析技術)的變更進行控制。

 

對于一個新建工程項目，在項目全過程變更控制應該記錄歸檔，在確認工作中應長期保存。在項目早期，設計變更、建造變更、調試變更要按照GEP規定處理；在工程變更管理流程中質量部可以不參加，因為這些變更和工程的技術管理相關聯。但是，工程變更管理系統應該允許質量部審核和批準，并在以下條件下允許質量部參與變更：

變更改變影響評估結果（如：導致一個初始評估為間接影響的系統變為一個直接影響系統，反之亦然）

在設計概念方面有一個基礎性的變更

對于初始的用戶要求或用戶需求標準的變更導致了偏差

 

通過系統影響性評估，質量部開始參與變更控制，正式的質量變更控制程序適用于設施、設備及相關輔助系統的確認活動，并在生命周期內維持其確認狀態。

 

由質量部門主導的變更控制定義為一種程序，有資格的代表通過這種程序審核計劃或實際變更對驗證狀態的影響，批準或否決變更請求，以及管理和追蹤變更的執行。對于直接影響系統質量變更控制是GMP的重要組成部分。

 

對于直接影響系統的質量變更程序應包括以下要素：

 

記錄變更發起的部門和日期（變更發起人）

 

描述變更、受影響系統或區域、以及變更目的

 

評估變更的潛在影響依據：

 

系統范圍、設計、或性能要求（包括安全性、操作性、依賴性）、建筑、調試、運行和維護

 

相關的其他系統

 

工程文件

 

確認文件（包括系統影響性評估）

 

確定是否需要額外的檢測，描述必需的測試類型；如果額外的檢測不需要，說明理由

 

通知有必要知道計劃變更的人員

 

記錄批準和否決計劃的變更

 

跟蹤變更執行直至相關活動完成

 

09計劃和時間表

 

驗證總計劃中應當要對完成整個驗證所需的人員（包括所需的培訓），設備和其它特殊要求進行估計。整個項目的時間安排及子項目的詳細規劃。這個時間安排可以包括在上述的驗證矩陣中，也可單獨編制。驗證時間安排需要進行定期更新，推薦使用project軟件制作“甘特圖”。

 

一旦系統影響性評估完成，應當制定一個詳細的日程表；并完成對系統測試先后順序的確定，以及系統相互獨立性和它們支持設施的確定。一個新的和更改的設施的測試順序，應該整合確定工作和總體建造、調試、啟動的時間表，以便能協調工程承包商的工作和相關的文件工作；每一個設備、控制或系統通過評估確定它們的先后順序；目標是使重復作業最小化，以及確保執行的程序已經包含了用來支持確認工作的良好的工程和相關文件工作。

 

通過前期驗證總計劃搜集的信息，編制時間進度時考慮到里程碑的時間。編制時要注意各系統的驗證前提條件，如：

純化水性能確認完成后才能進行注射用水和純蒸汽的性能確認；

純蒸汽性能確認完成之后才能進行蒸汽滅菌柜等使用純蒸汽的設備的運行確認；

純蒸汽性能確認完成之后才能進行在線滅菌工藝驗證；

 

清潔驗證前必須完成清潔取樣方法開發和測試方法的確認；

 

工藝驗證前必須完成中間體和產品的分析方法驗證/確認；

 

空調凈化系統系統性能確認靜態驗證期間，所驗證潔凈區內不能進行其他設備調試和驗證。

 

有些驗證活動可以交叉進行，比如在空調凈化系統性能確認動態測試期間，可以進行模擬工藝驗證。

 

驗證計劃的制定與驗證設備和實施人員密不可分，要充分了解驗證的設備和參與人員的數量，不能一個驗證人員的工作時間每天超過24小時。

 

10已有文件的參考表

 

驗證總計劃在編制過程中參考的法規和指南、SOP、設計圖紙、用戶需求說明等。

 

在驗證總計劃完成后，應編制驗證總計劃總結報告，對驗證矩陣約定的內容進行追溯是否完成、偏差是否關閉以及各項目執行實際執行時間等信息進行回顧。

 

11驗證狀態的維護

 

確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據產品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產工藝和操作規程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。

 

對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續保持驗證狀態。

 

當影響產品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境（或廠房）、生產工藝、檢驗方法等發生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經藥品監督管理部門批準。

 

首次驗證結束后，需要制定年度驗證總計劃結合日常維護保養規程協同保證設施、設備、系統持續滿足驗證狀態。