無定形是藥物亞穩狀態下最有利于提高藥效的一種存在形式。無定形是一種特殊的晶型狀態。對于無定形狀態的研究比晶型狀態稍晚。因檢測難度的限制，對其結構的研究也是最近十幾年才漸漸清晰。過去通常認為無定形狀態不存在晶體結構中明確的晶格或者晶格的緊密連接。然而，最新的研究表明，無定形狀態并不一定是完全不具有結構的。無定形狀態與晶型的顯著差別是不具有三維空間的長距離周期性結構，但是可能具有短距離的三維周期性結構。

在工業生產中，化合物表面可能發生少量的結構破壞而成為無定形狀態。常規儀器難以檢測到這種少量的無定形。雖然這種無定形含量很低，但極有可能影響藥物在生產和儲存過程中的穩定性，從而導致整個開發失敗。“千里之堤潰于蟻穴”。因此，即便是針對少量存在的無定形的定量分析，在藥品研發、生產的過程中也有著至關重要的作用。

無定形鑒別與定量

無定形的定性與定量分析相比于晶型更為復雜。不同方法得到的無定形產物，其性質、形態及穩定性都可能存在明顯差異。例如在工業生產過程中，研磨和粉碎可能在結晶固體表面產生少量的無定形。由于其亞穩態性質，引入無定形很可能會引發許多潛在的問題。

藥物無定形結構的物理性質與晶型結構差異很大，無定形結構可能很大程度地影響產品的穩定性、相容性、溶出速度、吸濕性和溶劑吸附傾向性等性質。此外，對于產品的工藝和存儲條件也有相應的要求。無論是在單一化合物還是在配方中，成熟的藥品研發過程都必須包含低含量的藥物無定形的檢測和定量。為了能夠準確定量藥物中的無定形組分，我們首先選取針對特定無定形物質的檢測技術（包括傳統和創新技術），然后選擇適當的數據分析方法（如多元分析）來保證結果的準確性。無定形定性定量的方法有很多種。通常，不同固態形式API 的拉曼光譜間有一定差異。與結晶型API 相比，無定形API 的拉曼光譜通常表現為更寬的峰形，且有波數偏移。

圖：無定形API的X射線粉末衍射圖

圖：無定形API的拉曼光譜圖

無定形在藥物研發中的應用

如果無定形API可以穩定重復生產，并且可以在加工、存儲期間和在生物體內保持其物理化學性質（例如高玻璃化轉變點，Tg-Tstorage> 50°C，低引濕性以及能夠在轉變時間內保持胃腸液過飽和度而不發生重結晶的能力），無定形API可以通過傳統配方技術直接摻入劑型中，并在產品保質期內保持其穩定性。例如，AstraZeneca的Accolate®(扎魯司特)片劑中含有無定形API，且在生產和儲存過程中是穩定的。

對于低溶解度的藥物，可以考慮制備成無定形固體分散體。因無定形溶解所需能量較低，有利于在提高溶解度的同時也不降低藥物的滲透性。

無定形固體分散體的合理設計

為了穩定藥物的無定形狀態和抑制無定形藥物在其固態或水相狀態下結晶，通常會將賦形劑引入多組分無定形系統（無定形分散體）中以強化無定形藥物的穩定性，同時又可以改善無定形藥物制劑的功能性和可操作性，例如改善黏性、粉末流動性、吸濕性等。

無定形固體分散體的制備目標

無定形的制備

晶態藥物轉變成無定形態需要破壞其原有的有序晶體結構，根據每種化合物的物理化學性質，我們可以提供服務和建議以選擇合適的方法將晶體轉變為具有高穩定性和物理/化學純度的無定形。

無定形的制備方法主要包括：

一、從液態至固態無定形-凍結紊亂

◆ 噴霧干燥（霧化） Spraying drying

◆ 驟冷 Quench cooling

◆ 熔融擠出 Melt extrusion

◆ 超臨界流體 Supercritical fluids

◆ 共沉淀 Co-precipitation

二、直接從固態晶型至固態無定形-誘導無序

◆球磨 Ball milling

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無定形藥物可以顯著提高藥物的溶解度、溶出速率及生物利用度，是改善難溶性藥物理化性質的重要手段。同時，這種手段也相對復雜，對于不同理化性質的API，需要開發有針對性的制備方法和找到合適的實用范圍。新陽唯康在藥物無定形領域有十多年的工業開發經驗，對于無定形制劑開發的關鍵因素（如原料藥的物理純度、原輔料相互作用等對于制劑溶出和穩定性的影響），有著豐富的經驗。我們可以提供專業、高效的服務，解決藥品研發過程中遇到的困難，如低含量無定形的檢測和定量。