中藥非處方藥上市申請相關技術要求的思考

孫昱1，徐敢2通訊作者，汪祺3通訊作者，馬雙成3

（1.國家藥品監督管理局藥品審評中心，北京100022；2.北京中醫藥大學，北京102248；3.中國食品藥品檢定研究院，北京100050）

2020年國家藥品監督管理局發布的《藥品注冊管理辦法》（第十五條）規定“處方藥和非處方藥實行分類注冊和轉換管理”，并規定了可以直接提出非處方藥上市許可申請的情形，與中藥非處方藥相關的情形包括：①境內已有相同活性成分，適應癥（或者功能主治），劑型，規格的非處方藥上市的藥品；②經國家藥品監督管理局確定的非處方藥改變劑型或者規格，但不改變適應癥（或者功能主治），給藥劑量以及給藥途徑的藥品；③使用國家藥品監督管理局確定的非處方藥的活性成分組成的新的復方制劑；④其他直接申報非處方藥上市許可的情形。如需制定中藥非處方藥上市許可申請相關的指導原則，情形①和②可參考《化學藥品非處方藥上市注冊技術指導原則（征求意見稿）》的相關思路進行考慮。本文將重點探討情形③或④，在情形③或④中，可能包括“新處方組成的中藥非處方藥”等上市許可情形。

在中藥非處方藥的上市申請情形中，建議將“新處方組成的中藥非處方藥”的情形納入考慮。該情形屬于中藥非處方藥上市注冊情形中創新程度較高的一種，較能體現中藥非處方藥區別于化學藥品非處方藥的特殊性。如能對其上市注冊的相關技術要求進行較為周全的考慮，有助于建立符合中藥特點的非處方藥上市注冊技術評價標準，發揮中藥特色優勢，并促進中藥新藥研發和產業發展。

本文選擇不同國家各中藥相關產品的審評政策進行研究，以兩點作為政策對比的前提：①產品原料中含有中藥材；②產品可能以不同形式上市銷售，例如作為非處方藥、補充藥品、保健食品等身份上市。滿足以上兩點的相關政策包括澳大利亞登記藥品的政策、日本非處方藥政策、我國中成藥轉非處方藥相關政策、我國保健食品相關政策。本文將對以上4個方面的審評政策綜合進行了比較分析，分別從處方藥味中的中藥材范圍、適應癥范圍、技術要求3個部分進行討論，以期為中藥非處方藥上市注冊相關技術要求提供參考。

1處方藥味中的中藥材范圍參考依據

1.1我國中成藥處方藥轉換非處方藥的相關政策分析

我國目前實行的是處方藥轉換評價為非處方藥的政策。1999年發布的《處方藥與非處方藥分類管理辦法（試行）》規定了非處方藥分為甲、乙兩類，甲類非處方藥的上市銷售條件較乙類更嚴格。根據2004年發布的《關于開展處方藥與非處方藥轉換評價工作的通知》可知，確定了處方藥轉換評價為非處方藥的申請范圍，列出了不可申請的情形：①適應癥方面，用于腫瘤、青光眼、消化道潰瘍、精神病、糖尿病、肝病、腎病、前列腺疾病、免疫性疾病、心腦血管疾病、性傳播疾病等的治療藥品；②劑型方面，注射劑、埋植劑等；③含毒性中藥材，且不能證明其安全性的藥品；以及其他方面情形。根據2012年發布的《處方藥轉換為非處方藥評價指導原則（試行）》等6個技術文件，其中《含毒性藥材中成藥轉換為非處方藥評價處理原則》按毒性強度列出了大毒、有毒、小毒藥材的種類與范圍。綜合考慮以下內容，即不同毒性藥材對應不同的給藥途徑，同時兼顧使用人群、日服用量、適應癥的特殊情形等，判斷可否轉換為非處方藥。該指導原則具有一定的參考意義，如需對中藥非處方藥上市注冊的“其他直接申報非處方藥上市許可的情形”中的藥材范圍進行限定，可考慮參考該指導原則內容。

1.2澳大利亞登記藥品的藥品原料相關政策

澳大利亞登記類藥品（listedmedicines）獲批上市的條件為①提供澳大利亞治療用品管理局（TGA）認可的證據；②藥品組成成分收錄于TGA發布的“許可成分清單”；③藥品的適應癥收錄于“許可適應癥清單”。“許可成分清單”共含5257種物質，列出了成分或藥材的名稱、用途（作為活性成分或輔料等），并標注了物質的用量限制或注意事項。“許可成分清單”包含化學成分、草藥、生物制品原料等種類，按名稱字母順序排列，未進行分類，故難以從“許可成分清單”中得知草藥相關的許可成分數量。在TGA官網查詢藥品成分可知，搜索與草藥有關的物質，其中類別為批準的草藥名稱（AHN，即草藥物種的拉丁二項式名稱）的有1575個；類別為批準的草藥物質名稱（AHS）的有387個；類別為草藥成分名稱（HCN）的有300個。

1.3日本非處方藥的藥品原料相關政策

根據日本厚生勞動省發布的《關于感冒藥制造標準的英文翻譯》及后續修改文件可知，日本非處方藥對適應癥進行了劃分，不同的適應癥分別列出對應允許使用的物質，包括化學成分、生藥等，并標注了每日最大用量。每個適應癥下列出若干種中藥材，存在同一種中藥材可用于不同適應癥的情況。

1.4我國保健食品原料及2020年版《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）收錄的中藥材數量信息

根據2002年發布的《衛生部關于進一步規范保健食品原料管理的通知》以及2014年發布的《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄管理辦法（征求意見稿）》可知：①被劃入食品范圍，收錄于《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄（征求意見稿）》（原名稱為《既是食品又是藥品的物品名單》），共101種中藥材；②被劃入保健食品范圍，收錄于《可用于保健食品的物品名單》共114種中藥材。此外，根據2020年版《中國藥典》目錄可知，一部共收載藥材616種，收載中藥提取物47種。建議“新處方組成的中藥非處方藥”的藥材范圍包括保健食品原料，即《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄》和《可用于保健食品的物品名單》所收錄的215種中藥材。

2適應癥范圍參考依據

2.1澳大利亞登記藥品的許可適應癥

澳大利亞登記藥品的“許可適應癥清單”一共分為15個類別，分別為一般健康/身體部位（174項），骨骼（31項），心血管系統（49項），內分泌系統（8項），胃腸道系統（142項），免疫系統（18項），肌肉（46項），神經系統（77項），營養（15項），生殖系統（78項），呼吸系統（58項），皮膚（109項），泌尿系統（25項），中藥適應癥（131項），傳統阿育吠陀適應癥（傳統印度醫學適應癥）（68項）。“許可適應癥清單”所列適應癥均為低風險適應癥，多以增進健康等方式表述，不涉及具體疾病名稱。根據文獻可知，經TGA評估療效的“經評估登記藥品”（assessedlistedmedicines），其適應癥在上市前需進行評估，在適應癥的要求上，至少具有一種中級風險適應癥，同時還可包括低風險適應癥。經評估登記藥品的療效評估需提供高質量科學證據；如僅具有動物研究，或使用傳統數據支持則不能獲批。澳大利亞登記藥品的適應癥要求為需收錄于“許可適應癥清單”，且均為低風險適應癥；澳大利亞經評估登記藥品的適應癥要求為應含至少1種未收錄于“許可適應癥清單”的中級風險適應癥。

2.2日本非處方藥適應癥分類情況

2015年日本厚生勞動省發布的《關于感冒藥制造標準的英文翻譯》及后續修改文件共劃分出15個適應癥類別進行藥品申報的管理，包括感冒藥、解熱鎮痛藥、鎮咳祛痰藥、鼻炎口服藥、胃腸道藥、瀉藥、抗眩暈藥、眼科用藥、維生素制劑、灌腸劑、驅蟲藥、鼻炎滴鼻劑、痔瘡外用藥、足癬和癬藥、止癢消炎藥。值得關注的特點是，對于可能發生于兒童的適應癥，列出了不同年齡段兒童所對應的使用劑量。

2.3我國中成藥轉換非處方藥相關的適應癥范圍及對比分析

根據2012年發布的《處方藥轉換為非處方藥評價指導原則（試行）》等6個技術文件，其中《非處方藥適應癥范圍（中成藥部分）》共列出9個類別，分別為內科（16項），兒科（13項），婦科（7項），外科（4項），骨傷科（3項），耳鼻喉科（8項），口腔科（5項），眼科（8項），皮膚科（17項）。我國中成藥轉換非處方藥的適應癥范圍與日本非處方藥的適應癥范圍有一定可比性。在我國中成藥轉換非處方藥的適應癥范圍的基礎上，與日本非處方藥的適應癥范圍進行對比分析，日本非處方藥的適應癥超出表1范圍的未額外列出，見表1。另外，由于澳大利亞登記藥品的適應癥范圍均為低風險適應癥（所列條目含15個類別，共1029項），且多以增進健康的表述形式進行描述，故未納入表1進行比較。此外，2019年國家市場監督管理總局發布了《征求調整保健食品保健功能意見》，確定了首批擬調整功能聲稱表述的保健功能18項、擬取消的保健功能21項、有待進一步研究論證（保留或取消）的保健功能6項。保健食品的保健功能（18項+待定6項）多為增強健康類型的表述形式，以適應癥形式表述的較少，且未做適應癥細分，與中成藥轉換非處方藥的適應癥范圍可比性較小，故也未納入表1進行比較。

3中藥非處方藥上市申請相關技術要求的具體參考依據

為了理清中藥非處方藥上市申請相關技術要求可借鑒參考的依據，將中成藥處方藥轉換非處方藥相關文件及重點內容列出，同時列出保健食品的注冊技術要求、澳大利亞經評估登記藥品的申報資料要求相關參考文件。

3.1中成藥處方藥轉換非處方藥申報資料的相關要求

相關文件包括2004年發布的《中成藥處方藥轉換非處方藥申報資料及要求》及2010年發布的《處方藥轉換非處方藥申請資料及要求》。

3.1.1中成藥處方藥轉換非處方藥申報分類申報分類為3類：第一類指與公布的非處方藥處方、給藥途徑相同，僅劑型或規格不同的品種；第二類指不含毒性藥材的品種（毒性藥材指法定標準中標示有毒性或現代毒理學證明有毒性的藥材）；第三類指不包括在以上兩類中的品種。

3.1.2中成藥處方藥轉換非處方藥藥學資料藥學資料2份：①藥品制劑及藥材、輔料的法定質量標準；②近三年來藥品質量情況報告及與有效期時間一致的長期穩定性研究報告。3個類別的非處方藥均需提交。與中藥新藥要求的申報資料相比，不要求提供處方、工藝、質量研究資料，且穩定性研究僅需提供與有效期時間一致的長期穩定性研究報告。

3.1.3中成藥處方藥轉換非處方藥的藥品安全性研究資料藥品安全性研究的必報資料：①制劑毒理和有毒藥材毒理研究資料；②不良反應（事件）研究資料；③依賴性研究資料（如適用）；④與其他藥物和食物相互作用的研究綜述和相關試驗及文獻資料。第一類非處方藥僅需提供不良反應（事件）研究資料；第二類非處方藥需提供不良反應（事件）研究資料以及與其他藥物和食物相互作用資料；第三類非處方藥需提供以上4份資料。與中藥新藥要求的申報資料相比，未明確毒理研究資料的種類，例如急性毒性試驗、長期毒性試驗等，且側重于提交文獻資料。另外，依賴性研究資料以及與其他藥物和食物相互作用情況，均側重于提交文獻資料。

3.1.4中成藥處方藥轉換非處方藥的藥品有效性資料藥品有效性資料包括藥效學研究綜述及有關試驗和文獻資料，中成藥還應該提供處方方解；藥品有效性研究綜述及有關臨床試驗和文獻資料。3個類別的非處方藥均需提交。與中藥新藥要求的申報資料相比，僅要求了藥品有效性研究綜述，未要求提供有效性研究的試驗資料。藥效學研究資料側重于文獻資料，對臨床資料未作詳細要求。

3.2其他申報資料要求的相關文件

我國保健食品的注冊技術要求依據《保健食品注冊審評審批工作細則（2016年版）》《保健食品注冊申請服務指南（2016年版）》《保健食品毒理學評價程序（征求意見稿）》《保健食品衛生學理化檢驗規范（征求意見稿）》等文件進行注冊審評。保健食品與藥品的注冊技術要求具有較大差別，可比性較小。另外，尚未查到日本非處方藥的申報資料要求相關文件。澳大利亞經評估登記藥品的申報資料要求可參考《經評估的上市藥物申請通過初步評估的強制性要求》。

4“新處方組成的中藥非處方藥”上市許可思考

4.1“新處方組成的中藥非處方藥”的中藥材使用范圍建議

通過綜合對比我國中成藥轉換非處方藥政策、澳大利亞已上市藥品、日本非處方藥、我國保健食品相關的藥品原料中允許使用的中藥材信息可知：①我國中成藥轉換非處方藥對處方藥味規定了排除標準；②澳大利亞已上市藥品中應用的中藥材數量多達1575種；③日本非處方藥則針對不同適應癥類型規定了相應的可使用藥材；④保健食品原料，即《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄》和《可用于保健食品的物品名單》所收錄的215種中藥材。針對“新處方組成的中藥非處方藥”上市注冊時允許的中藥材使用范圍，建議制定藥材目錄，例如制定“可用于新處方組成的中藥非處方藥的中藥材/飲片目錄”（簡稱藥材目錄）?？煽紤]將保健食品原料納入，即《按照傳統既是食品又是中藥材物質目錄》和《可用于保健食品的物品名單》所收錄的215種中藥材。在此基礎上，增補一批安全性較高的中藥材/飲片品種，并嚴格限定日服用量，根據需要還可設定不適宜人群或不適宜疾病的情形。此外，可設置一個動態管理機制，可有助于監管部門及時調控，例如隨著研究數據的逐漸豐富，增補或調出藥材目錄的中藥材/飲片品種。

4.2“新處方組成的中藥非處方藥”的適應癥范圍建議

通過綜合對比我國中成藥轉換非處方藥、澳大利亞登記藥品、日本非處方藥、我國保健食品相關的適應癥范圍信息可知：①我國中成藥轉換非處方藥規定的適應癥范圍分類較為明確，體現了中醫的功能主治特點，并梳理出了與西醫疾病名稱的對應關系，同時還列出了排除范圍；②澳大利亞登記藥品的適應癥與我國保健食品的保健功能類似，均為低風險適應癥，澳大利亞登記藥品的適應癥所列條目較多，而我國保健食品的保健功能較為籠統；③日本非處方藥適應癥劃分具有一定的參考價值。綜上分析，對于“新處方組成的中藥非處方藥”上市注冊時允許的適應癥范圍可參考《非處方藥適應癥范圍（中成藥部分）》進行制定，考慮以我國中成藥轉換非處方藥的適應癥范圍為基礎，選擇中風險適應癥，體現中醫治療特色和優勢（例如產后缺乳類），以助于更好地滿足患者的臨床需求。另外，還可參考國家藥品監督管理局藥品評價中心近期發布的《非處方藥適應癥范圍確定原則》，并參考日本非處方藥的適應癥分類中對于可能發生于兒童的適應癥，考慮制定藥物相應的兒童使用劑量。

4.3“新處方組成的中藥非處方藥”相關技術要求的建議

中成藥處方藥轉換非處方藥申報資料基本依照2004年版《中成藥處方藥轉換非處方藥申報資料及要求》的框架進行要求，與現今對中藥的申報資料要求差別較大，不建議以中成藥處方藥轉換非處方藥申報資料要求作為參考依據。建議參考《化學藥品非處方藥上市注冊技術指導原則（征求意見稿）》中藥學研究、藥理毒理學研究、臨床研究3個方面的要求。另外，還可參考國家藥品監督管理局藥品評價中心近期發布的《處方藥轉換非處方藥申報資料及要求》。此外，“新處方組成的中藥非處方藥”的功效評價可將澳大利亞經評估登記藥品的中風險適應癥療效評價思路作為參考，需提供高質量的科學證據，應包括臨床研究數據。借鑒國際經驗的基礎上還需結合中藥的特殊性進行考慮，鑒于中醫的某些功能主治難以在動物模型上得以體現，建議放寬對于非臨床藥效學試驗的要求。

4.4其他

中藥非處方藥上市注冊情形中也可能包含同名同方的境內已上市中藥非處方藥、僅改劑型或規格的境內已上市中藥非處方藥、境外已上市的中藥/天然藥物非處方藥，以及新增適應癥、新增用藥人群、新增給藥途徑的境內已上市中藥非處方藥。這些注冊情形還有待進一步討論，判斷是否適用于中藥非處方藥的上市許可申請。本文從技術文件研究制定的角度，主要聚焦于技術層面，對中藥非處方藥上市許可申請的可能情形之一“新處方組成的中藥非處方藥”進行了探討。由于該情形涉及新處方，在現有中成藥的體系下，存在一些需要協調的問題，例如如何與現有中藥新藥申請相協調，如何與中成藥處方藥轉換非處方藥相協調。因此，“新處方組成的中藥非處方藥”是否可行還有待進一步研究探討。本文僅代表筆者學術觀點，供交流探討。