按照中國及其他ICH成員國相關(guān)法規(guī)指南，口服固體制劑穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項(xiàng)中僅規(guī)定了溶出度或者釋放度研究項(xiàng)，并沒有要求溶出曲線或釋放曲線。

NMPA于2016年發(fā)布的《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）（2016年第120號(hào)）》文件中，有一段針對(duì)理化性質(zhì)不穩(wěn)定產(chǎn)品需要增加參比制劑穩(wěn)定性溶出曲線考察。具體為“對(duì)有文獻(xiàn)報(bào)道或者研究資料表明有光照、高濕、高溫、氧化等條件下不穩(wěn)定的品種，建議考察參比制劑溶出曲線穩(wěn)定性，為實(shí)驗(yàn)室復(fù)核結(jié)果的重復(fù)性提供支持。……如變化較大，應(yīng)根據(jù)具體情況調(diào)整試驗(yàn)方法，并將相應(yīng)的試驗(yàn)方法和注意事項(xiàng)與復(fù)核單位溝通，保證復(fù)核結(jié)果的一致。申報(bào)資料要求提交至少3個(gè)月加速試驗(yàn)和3個(gè)月長期試驗(yàn)的溶出曲線數(shù)據(jù)以及結(jié)論，以表格形式整理。建議申報(bào)單位在長期試驗(yàn)條件下同時(shí)將參比制劑以及仿制制劑留樣保存，直至藥檢機(jī)構(gòu)復(fù)核試驗(yàn)結(jié)束或至有效期止。”從行文意圖可知其目的主要是為了方便藥檢機(jī)構(gòu)的方法復(fù)核，保障復(fù)核檢驗(yàn)過程參比溶出曲線少出偏差，并沒有要求對(duì)自研也進(jìn)行穩(wěn)定性溶出曲線檢測。但實(shí)際執(zhí)行中，行業(yè)內(nèi)大部分已經(jīng)在穩(wěn)定性研究中自覺不自覺的增加了自研的溶出曲線檢測。

那么需要在穩(wěn)定性中增加溶出曲線檢測嗎？

首先從監(jiān)管角度看。溶出度實(shí)驗(yàn)多為單種溶出介質(zhì)、單點(diǎn)測定，方法有一定的局限性，對(duì)藥物內(nèi)在質(zhì)量改變引起變化的反應(yīng)靈敏程度相對(duì)較弱。而溶出曲線測定的是多個(gè)點(diǎn)擬合成的曲線，對(duì)藥物溶出行為趨勢的表達(dá)，對(duì)藥物生產(chǎn)過程中原輔料、處方配比、工藝參數(shù)變化，以及藥物儲(chǔ)存過程中受環(huán)境變化帶來的內(nèi)在質(zhì)量變化，比如硬度變化、原料晶型的變化、輔料間相互作用等帶來的的反應(yīng)都比溶出度更直觀、更靈敏、更能真實(shí)表達(dá)產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。圖1是一個(gè)仿制藥溶出案例，從中可看出，只看溶出度結(jié)果，自研產(chǎn)品是合格的，但此時(shí)溶出曲線同參比制劑已經(jīng)不匹配。所以從監(jiān)管的角度來說，穩(wěn)定性中增加自研溶出曲線的研究有其合理性。

圖1.某仿制藥溶出曲線

從藥品研發(fā)角度看。實(shí)事求是的說，生物等效性實(shí)驗(yàn)所用自研樣品大多為新生產(chǎn)的樣品，沒有經(jīng)過加速條件考驗(yàn)或者采用近效期的樣品。所以生物等效性實(shí)驗(yàn)通過只能說明新生產(chǎn)的樣品體內(nèi)吸收同參比是一致的，不能代表效期內(nèi)都能同參比一致。穩(wěn)定性中因?yàn)樗幬镙o料的相互作用、環(huán)境中溫濕度的作用、原料藥不同晶型的存在、包裝材料的不同等影響因素，確實(shí)有可能帶來溶出曲線的變化，這種變化也確實(shí)有可能帶來體內(nèi)吸收的改變。所以穩(wěn)定性中增加溶出曲線的考察有其科學(xué)性。

但穩(wěn)定性考察中有不同的放置條件、不同檢測周期，如何考察，考察哪些？“科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，事半功倍”的是我們要遵循的原則。如果每個(gè)產(chǎn)品、每種放置條件、每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都檢測溶出曲線，再加上參比制劑，那檢測工作量無疑是巨大的。在仿制藥集采已成為常態(tài)化的當(dāng)下，節(jié)約成本是我們做研發(fā)始終要考慮的。需要指出的是穩(wěn)定性溶出曲線檢測是考察項(xiàng)，或者說觀察項(xiàng)，不是必檢項(xiàng)，因此有一定靈活操作的空間。結(jié)合工作中實(shí)際，總結(jié)了以下幾點(diǎn)，供大家參考交流。

首先對(duì)自研制劑進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

建議可以從以下維度考慮（見下表1），具體風(fēng)險(xiǎn)大小，需要研發(fā)人員根據(jù)對(duì)產(chǎn)品的了解、經(jīng)驗(yàn)的積累來設(shè)置評(píng)估等級(jí)，不能一概而論。

表1.

二、基于風(fēng)險(xiǎn)高低設(shè)計(jì)自研產(chǎn)品穩(wěn)定性溶出曲線考察策略

Ø  低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

對(duì)于評(píng)估完認(rèn)為低風(fēng)險(xiǎn)的，可以不進(jìn)行穩(wěn)定性溶出曲線考察，但最好在申報(bào)資料里對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行說明。

Ø  中風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

對(duì)于評(píng)估后認(rèn)為中風(fēng)險(xiǎn)的，可以增加適當(dāng)?shù)目疾臁１热邕x擇一種最具有區(qū)分力的溶出條件，確定一批自研產(chǎn)品，在加速3月、6月進(jìn)行考察。

Ø  高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品

對(duì)于評(píng)估后認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)的，就需要謹(jǐn)慎對(duì)待，不僅在穩(wěn)定性中要做考察，在處方工藝開發(fā)過程中就需要做適當(dāng)?shù)难芯俊Ｍ瑫r(shí)穩(wěn)定性考察中要同步放置參比制劑。

三、案例分享

案例1：某一致性評(píng)價(jià)品種

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表2.

評(píng)估結(jié)論：綜合評(píng)估認(rèn)為該產(chǎn)品在穩(wěn)定性放置條件下溶出曲線變化風(fēng)險(xiǎn)較低，穩(wěn)定性條件中不再進(jìn)行溶出曲線考察。

案例2：某避專利開發(fā)仿制藥產(chǎn)品

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表3.

穩(wěn)定性溶出曲線研究策略評(píng)估結(jié)論：綜合評(píng)估認(rèn)為，自研采用不同增溶方式，所用工藝、處方均不同于參比，穩(wěn)定性條件下溶出曲線改變風(fēng)險(xiǎn)較高。

溶出條件：選擇預(yù)BE試驗(yàn)確定的具有體內(nèi)外相關(guān)性的溶出條件。

處方開發(fā)階段評(píng)估：考察了最終處方自研在加速3個(gè)月內(nèi)溶出曲線較穩(wěn)定。

自研考察周期：確定一批自研考察加速3/6月和長期12/24月。

參比考察周期：同自研（自研出現(xiàn)變化后啟動(dòng)參比考察）。

穩(wěn)定性溶出曲線考察結(jié)果

考察結(jié)果見圖2. 經(jīng)評(píng)估，該產(chǎn)品溶出曲線在穩(wěn)定性加速和長期條件下是穩(wěn)定的。

圖2.穩(wěn)定性溶出曲線考察結(jié)果

結(jié)語：溶出曲線作為藥品體外評(píng)價(jià)的核心內(nèi)容，對(duì)保證藥品體內(nèi)療效的一致性起著關(guān)鍵作用。仿制藥同參比質(zhì)量的一致性不僅僅指新生產(chǎn)出來的一致或者某一階段一致，而應(yīng)該在整個(gè)生命周期內(nèi)都應(yīng)該同參比一致。如何切實(shí)保障這種一致，需要廣大制藥同行一起思考。

參考文獻(xiàn)：

1.《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求（試行）（2016年第120號(hào)）》

2.《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（2015年第3號(hào)）》

3. 劉倩，張廣超，牛劍釗，等. 美、日溶出曲線數(shù)據(jù)庫對(duì)比研究及我國溶出曲線數(shù)據(jù)庫建設(shè)進(jìn)展[J].中國藥事，2021,35（4）：422-427