過去25年間，抗體藥物徹底變革了制藥行業并挽救了無數病人的生命。自1986年首個獲批的單克隆抗體藥物Orthoclone誕生以來，有超過125種抗體藥物被投入市場使用并取得了極大的成功。圖一列舉了2019年世界最暢銷藥物前十名，其中有五個是抗體藥物，兩個是融合蛋白藥物。

圖1. 2019年全球最暢銷藥物排行前十名（凈銷售額計）

本文主要關注了自1986年以來至2021年2月，共獲批上市的126種抗體藥物，其中含10個抗體-藥物偶聯物（AntibodyDrug Conjugates, ADCs）、16個生物仿制藥及3個抗體片段。由圖二可見，2014年之前，每年獲批的抗體藥物不超過5個。但是在2014年之后，每年獲批的抗體藥物超過了七個。其中2017年、2019年和2020年獲批數量最多，各達到17件/年。在這136個抗體藥物中，有36個為凍干粉，其余為溶液。給藥途徑主要為皮注或靜注。皮下注射的藥物一般為即用溶液或重組凍干粉，無需稀釋。而靜脈注射藥物通常是注射用濃溶液，需由生理鹽水或其他靜脈輸液稀釋后給藥。這些抗體藥物大都以單劑量形式存在，但也有例外如Herceptin及其生物仿制藥，由小瓶、預充自動注射器或預充注射器包裝。

圖2.1986年-2020年間獲批抗體藥物統計圖（n=125）

抗體藥物的經典配方組成為：抗體、用于調節溶液滲透性的賦形劑或是用于凍干粉的凍干保護劑、緩沖液和表面活性劑，其中離子強度調節賦形劑主要由氯化鈉和非離子強度調節劑（如蔗糖、海藻糖、甘露醇、麥芽糖和山梨糖醇）組成，凍干保護劑為海藻糖和蔗糖。抗體藥物溶液pH范圍在4.0-8.0之間，所使用的pH調節劑包括組氨酸、檸檬酸、琥珀酸、醋酸、磷酸鹽、谷氨酸、己二酸、天冬氨酸、乳酸、氨丁三醇和2-(N-嗎啉)-乙磺酸。表面活性劑主要為聚山梨酯20或聚山梨酯80，本文統計的抗體藥物中有四種藥物使用泊洛沙姆188作為表面活性劑。但有一種藥物配方中不含表面活性劑，而是含有聚乙二醇3350。在這些抗體藥物中，有一個產品不含緩沖液，12種產品不含表面活性劑。降粘劑有氯化鈉、精氨酸、甘氨酸、脯氨酸和賴氨酸等，精氨酸也可用于調節離子強度和降低抗體蛋白聚集。這其中，有兩種抗體藥物使用人血白蛋白用于靜脈輸注。其他賦形劑包含抗氧化劑（蛋氨酸）和螯合劑（EDTA或DTPA）。

抗體藥物中皮注產品的最大劑量為15 mL，要求在3-5分鐘內注射完畢，不過一般的注射劑量為0.5-2 mL。近來有五種固定劑量復方制劑獲批，其中4種含有透明質酸酶，可輔助大劑量皮下注射（可至15mL），另一種產品可靜脈注射三種抗體藥物。

抗體藥物最新進展主要有：使用透明質酸酶以實現大劑量皮下注射（5-15mL）、固定劑量復方制劑、無緩沖液配方制劑及實現更小體積的皮下注射量（0.1mL）。

抗體-藥物偶聯物（Antibody DrugConjugates, ADCs）采用特定的連接子將活性小分子藥物和抗體連接起來，其主要組成包括抗體、連接子和小分子細胞毒性藥物（Small-molecularCytotoxic Drug, SM），單抗作為載體將小分子藥物靶向運輸到目標細胞種以發揮藥效。抗體和連接子之間主要由抗體上的賴氨酸或半胱氨酸鍵合（其中優先選用半胱氨酸）。在大多ADCs中，連接子-藥物復合物結構上馬來酰亞胺基團中的硫醇和抗體上的巰基鍵合形成了穩固的硫醚鍵。表一列舉了部分ADCs中的連接子和SM的化學結構。

當前批準使用的四種SM：

①  卡奇霉素（N-Acetyl-γ-Calicheamicin），一種可致DNA雙鏈斷裂的烯二炔抗生素，如吉妥珠單抗（Gemtuzumab Ozogamicin）和諾妥珠單抗（Inotuzumab Ozogamicin）;

②  澳瑞他汀（Auristatin），一種微管蛋白抑制劑，具有抗有絲分裂能力，常見單甲基的澳瑞他汀E（Monomethyl Auristatin E,MMAE）及澳瑞他汀苯丙酸衍生物(MMAF,如本妥昔單抗BrentuximabVedotin);

③  美登素(Maytansine)，一種微管蛋白抑制劑，有美登素類似物DM1、DM4,如曲妥珠單抗（TrastuzumabEmtansine）;

④  拓撲異構酶抑制劑(TopoisomeraseInhibitors),有依喜替康和SN-38，如戈沙妥組單抗（SacituzumabGovitecan-hziy）。

2000年，第一列ADC藥物Pfizer'sMylotarg™上市。在此之后，ADCs陸續不斷接連面市，并逐漸成為癌癥治療的最顯著療法之一。Mylotarg™平均藥物抗體比（Drugto Antibody Ratio，DAR）可實現每分子量抗體承載2-3個分子量的卡奇霉素。雖然MylotargTM已被撤回，但在2017年又被重新引入市場。至今為止，已有10種ADCs在售。

2019年，三種ADCs獲批上市，分別是Enhertu®、Polivy™及Padceu™。它們都含有肽連接子和一個共同的間隔連接基團。間隔連接基團由藥物上的己酸和抗體上附著的馬來酰亞胺組成。2020年獲批的Trodelvy™有著和Enhertu®類似的藥物結構。Trodelvy™是靶向Trop-2的新型首創ADC藥物，其活性成分為戈沙妥組單抗（Sacituzumab Govitecan-hziy），由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康（一種拓撲異構酶I抑制劑）的代謝活性產物SN-38偶聯而成，

表1.抗體-藥物偶聯物：連接子化學結構和小分子活性物質

在本文閱讀過程中，你可以帶著下列問題思考：

1. 抗體藥物的皮下注射最大劑量是多少？

答：抗體藥物的皮下注射最大劑量是15mL，如Phesgo™和DarzalexFaspro™，這兩個抗體藥物分別要求在8min和3-5min內注射完畢。

2. 抗體藥物的抗體摩爾濃度是多少？

答：典型的抗體分子量為150KDa，因此抗體藥物的抗體濃度一般為150mg/mL，也就是1mM。

3. 抗體藥物靜脈輸液的最大緩沖液濃度有多少？

答：以Avastin®（pH6.20.025M磷酸鹽）、Ixifi™（pH6.00.025M琥珀酸鹽）和Praxbind®（pH5.3-5.70.025M醋酸鹽）這三種藥物為例，稀釋至輸液后，預估最高的緩沖液濃度為0.025M。

4. 皮下注射的最高緩沖液濃度是多少？

答：以Takhzyro™為例，該藥由pH6.00.02M檸檬酸、0.05M組氨酸和0.033M磷酸氫二鈉組成，其預估最高的緩沖液濃度為0.10M。

5. 抗體藥物配方中的緩沖液是必須的嗎？或者換句話說，抗體本身可以起到緩沖pH作用嗎？

答：緩沖液不是必須的，抗體本身也可以起到自我緩沖作用，如Humira®。

6. 靜脈滴注的藥物表面活性劑最高濃度是多少？

答：一般表面活性劑濃度不超過0.005mg/mL。Blincyto™中添加的聚山梨醇酯80的濃度預估最高為0.04mg/mL，Danyelza™中泊咯沙姆濃度預估最高為375mg/mL。

7. 表面活性劑的最大用量是多少？

答：Bavencio®可最多靜脈輸注20mg聚山梨酸酯80。Praxbind®可由靜脈輸注或推注最多20mg聚山梨酯20。Danyelza™可由靜脈輸注多達54mg的泊咯沙姆188。

譯文來源：Robert G. Strickleya,William J. Lambertb. A review of formulations of commercially availableantibodies. J Pharm Sci. 2021; 110: 2590-2608.