藥學研究是指通過體外溶出等分析方法對藥物進行藥學分析，其目的在于考察制劑的生產工藝及處方是否有需要變更，初步確認制劑與原研藥的一致性。

生物等效性（bioequivalency , BE ）是指在同樣試驗條件下試驗制劑和對照標準制劑在藥物的吸收程度和速度的統計學差異。當吸收速度的差別沒有臨床意義時，某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認為生物等效。

第一階段：項目評估

◆項目的市場價值

◆競爭品種的多少

◆是否有參比制劑

◆評估需要的費用和周期

◆咨詢相關官員與專家

◆項目立項確定進行

BCSⅠ類或者Ⅲ類豁免BE的申請：高滲透性的數據與文獻支持材料、體外溶出曲線數據的提供與分析，如果能夠滿足CFDA的2016年87號文《人體生物等效性試驗豁免指導原則》就可以豁免BE研究。

第二階段：藥學研究（CMC）

◆參比制劑的選擇及備案

◆購買參比制劑

◆與參比制劑的質量對比（主要包含溶出曲線和雜質）

◆藥學等效判定

◆處方工藝等的二次開發

◆溶出曲線的對比

◆處方工藝的確定及中試放大

◆三批中試產品的工藝驗證

◆中試樣品的質量和參比制劑的一致

◆API的溶解性和滲透性研究（限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ類）

◆制劑穩定性和包裝考察

◆申報資料的撰寫及整理，提供原始記錄

第三階段：BE研究

API的BCS分類屬于Ⅱ和Ⅳ的產品必須進行BE研究，不能夠豁免；

BCSⅠ類或者Ⅲ類，符合豁免BE的條件可以不進行BE研究，否則就必須進行BE研究。

◆BE研究方案的制定

◆統計分析計劃的制定

◆Ⅰ期臨床基地、生物樣品測試單位等的確定

◆倫理委員會的審核

◆在CDE的BE備案

◆生物樣品分析方法的驗證

◆招募受試者

◆服用藥物及生物樣品的采集

◆生物樣品的分析

◆數據管理及統計分析

◆撰寫總結報告

第四階段：項目申報

◆交接資料與客戶

◆客戶遞交資料到省局

◆省局初審

◆省局研究現場核查及生產現場檢查

◆抽取三批樣品

◆一致性評價辦公室指定藥品檢驗機構進行檢驗

◆省局對臨床試驗數據進行核查

◆樣品復核檢驗

◆資料匯總到一致性評價辦公室

◆獲得一致性評價通過

仿制藥質量和療效一致性評價工作流程圖

1.問：化藥仿制藥的BE研究必須進行預BE研究嗎？

答：國家藥監局及其相關審評部門并沒有出臺BE研究必須進行預BE的要求，但是在實際的研究過程中我們一般都推薦進行預BE研究，主要目的是預BE能夠規避正式BE試驗失敗的風險而且為正式BE試驗提供很多幫助。

2.問：預試驗是否可以不過倫理直接做？

答：這個不僅不符合法規的要求，而且不符合倫理的要求，不可以。

3.問：預BE試驗一般都是多少例合適？

答：根據藥物在人體內的變異性，預BE的受試者例數一般為6~12例，變異性越小，例數越少。

4.問：如果預試驗的結果初步判斷等效，是否可以納入正式試驗中？

答：不可以，首先在BE研究的指導原則中，明確說明預試驗的結果不可納入正式試驗中，而且從統計假設上講，預試驗和正式試驗是不同的統計假設。

5.問：預BE的試驗結果要體現在總結報告中嗎？

答：要體現，如果進行了預BE試驗，在制定正式BE試驗方案時要參考預BE試驗的結果，比如受試者例數的計算、采血點的選擇、樣品的分析方法等等，在最終的總結報告中預試驗要有體現。

6.問：BE試驗的受試者是否必須有男女兩種性別？

答：按照新的BE研究指導原則，除非僅用于單一性別的特殊藥物，多數藥物的BE研究要包含一般的人群范圍，也就是必須包含男性和女性。

7.問：針對老年用藥，指導原則要求盡可能納入老年受試者，有沒有例數的要求？

答：按照新的BE研究指導原則，主要針對老年患者使用的藥物，在進行BE研究的時候盡可能納入老年患者，但是沒有具體例數的硬性要求，所以我們建議在方案中體現要招募老年受試者，具體納入的情況根據實際情況決定。

8.問：BE試驗的樣本量的估算如何進行？

答：BE試驗的樣本量主要受兩個因素影響，其1是藥物API的個體內的變異性，其2是試驗制劑與參比制劑的差別，所以估算樣本量要根據文獻及預試驗的結果進行統計學的估算。

9.問：BE試驗的樣本量不足是否可以增加？

答：BE試驗的樣本量是可以增加的，但是必須在方案確定的時候就確定好，而且必須按照事先約定好的方案進行樣本量的增加，如果試驗方案沒有約定可以增加，試驗結束后發現樣本量不足，這種情況下是不能夠再增加的。

10.問：目前BE研究的費用大約是多少？

答：一般的品種大約在250萬~350萬，主要還要根據是否進行預BE、受試者的例數、不良反應大小、生物樣品是否好測定等諸多因素決定，如果是高變異性藥物，如阿托伐他汀鈣、氯吡格雷、阿戈美拉汀等項目，費用會大幅度提高，需要根據具體的項目而定。

11.問：多規格的制劑是否BE研究只需要進行大規格的就可以？

答：一般而言多規格的制劑只要進行大規格的BE研究，其它規格的都可以豁免，但是前提是小規格的制劑與大規格制劑的制劑組成是成比例的而且兩者的溶出曲線是相似的。

12.問：仿制藥一致性評價的人體生物等效性試驗豁免指導原則是否針對新的化藥4類品種？

答：目前針對BCSⅠ類和Ⅲ類符合一定的條件可以豁免BE的研究，是針對一致性評價頒布的，是否適用于化藥4類，CDE沒有參與指導原則的起草，目前并不確定，但是普遍認為化藥4類仿制藥不太可能豁免BE。

13.問：在BE試驗中是否一個試驗一次要招募到所有的受試者？

答：法規及相關的指導原則并沒有要求一次招募到所有的受試者，但是一般而言在受試者例數不是特別多的情況，為了試驗操作的方便，都是一次招募到所有的受試者。

14.問：長半衰期口服常釋制劑生物等效研究設計

答：對于半衰期較長的口服常釋制劑，若試驗設計了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給藥的交叉試驗設計進行生物等效性研究。交叉試驗難以實施時，可采用平行試驗設計。無論交叉設計還是平行設計，均應有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段。可分別用Cmax和適當截取的AUC來描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個體內變異較小的藥物，可用AUC0一72hr來代替AUC0一t或AUC0一∞。但對于藥物分布和消除個體內變異較大的藥物，則不能采用截取的AUC評價生物等效性。

15.問：什么是高變異性藥物？為何這類藥物的BE研究比較難？

答：高變異性藥物是指個體內的變異性不少于30%，由于在BE試驗中，個體間的差異對受試者例數影響比較小，而個體內的差異對受試者的例數影響大，變異性超過30%，將大大影響受試者的例數，可通過統計學的計算，如果雙交叉的例數增加的不是特別多，建議采用雙交叉的試驗設計，如果增加的例數特別多，可以考慮采用重復試驗設計的方法，不管怎么樣高變異性藥物的BE的費用和周期都較普通要高。

16.問：如何知道一個藥物是否是高變異性藥物？

答：主要根據文獻的報道，許多藥物能夠通過文獻查到其個體內的變異性，如果不能夠獲得其變異性，可以通過預BE試驗來獲得。

17.問：BE項目過倫理醫藥都需要哪些資料？

答：不同的醫院要求不完成一致，但一般都包括產品的基本信息、質量研究、質量標準及穩定性研究的綜述性描述、倫理審查申請表、研究者手冊、BE研究方案、知情同意書、病例報告表CRF、藥檢報告、企業資質、招募健康志愿者的廣告等。

18.問：外用藥需要做BE嗎？

答：一般而言外用藥不用做BE，但是如果是通過透皮吸收，吸收到體內再發揮藥效，并能夠測定血藥濃度的，可以進行BE研究，需要具體項目具體分析。

19.問：進行BE備案時，穩定性需要研究多少時間？

答：按照目前備案表的要求，化藥4類的仿制藥進行BE備案時需要提供3個月的加速和長期留樣穩定性數據；一致性評價的項目進行BE備案時并不需要提供穩定的數據。

20.問：如果標準品目前國內沒有賣的，是必須購買國外的還是自己標定的也可以？

答：可以自己標定，但是比較麻煩，由于購買國外的標準品不像購買參比制劑那么麻煩，直接買到就可以用，如果國內買不到，建議購買國外的，而且有對應的標準，如：EP、USP等。

21.問：目前國內Ⅰ期藥物臨床試驗機構資源有限，可以在國外做嗎？比如印度等國家？

答：不可以。

22.問：腸溶制劑屬于口服常釋制劑還是調釋制劑，是否可以豁免BE？

答：腸溶制劑屬于調釋制劑，BCS分類Ⅰ或Ⅲ類口服常釋制劑可以考慮豁免BE，腸溶制劑不屬于口服常釋制劑，不存在豁免BE的可能。

23.問：目前Ⅰ期藥物臨床試驗機構的資源緊張，會不會放開？

答：按照目前的政策，BE試驗還必須在Ⅰ期藥物臨床試驗機構中進行，看目前的形勢，很快會放開。

24.問：溶出曲線與生物等效性的關系？

答：目前還不能肯定地說試驗制劑與參比制劑溶出曲線對得上就肯定生物等效性，但是溶出曲線對得上后，生物等效的概率大大提高，而且溶出曲線是將來控制產品質量的一個重要手段，所以必須進行溶出曲線的研究。

25.問：已經獲得臨床批件的化藥仿制藥6類如果需要修改工藝怎么辦？

答：由于化藥6類已經是申報生產的品種，已經進行過工藝的核查了，如果工藝變化比較大的話，原先的批件都相當于作廢了，只能按照新的備案制重新進行申報了。

26.問：地產化的產品是否可以作為參比制劑？

答：原研廠家的地產化產品如果與原研的產品一致，是可以作為參比制劑，但是需要原研廠家證明其一致。

27.問：藥學研究和BE研究的參比制劑必須是同一個批號的嗎？

答：可以是不同批號的產品，但是在BE研究期間是不允許更換批次的。

28.問：如果參比制劑只有500mg，而試驗制劑是250mg，是否可以口服兩片試驗制劑？

答：這個要看藥物的藥代動力學參數，看它是不是線性的，結合具體情況具體分析，目前多數專家認為可以。

29.在美國橙皮書中，參比制劑有相應的規格，如果國內的規格與列入參比制劑的規格不一致，是否可以選擇沒有進入參比制劑的規格作為參比制劑？

答：目前所有的技術指導原則推薦原研藥品作為參比制劑，建議選擇相同規格的制劑作為參比制劑。

30.問：原研廠家最早開發劑型是片劑，后來又開發了膠囊，選擇哪個作為參比制劑？

答：如果膠囊也進行了大規模的臨床有效性研究，可以作為參比制劑，如果膠囊是通過與片劑進行BE研究而上市的，膠囊一般不可以作為參比制劑。

31.問：BCS（生物藥劑學）的分類是怎么回事？

答：BCS（生物藥劑學）是把API根據溶解度、腸道的膜通透性來進行分類的一個科學框架，按照溶解度和腸道的膜通透性的不同，可以把藥物分為四類；

32.問：如何查詢藥物的BCS分類？

答：一般常用的藥物能夠通過查閱文獻獲得，只有少數藥物查不到，如果在各種文獻查不到，那就需要自己做研究。

33.問：生物等效豁免？

答：根據BCS分類系統，藥品被分為以下四類：

第一類：高溶解性、高滲透性（High Solubility- High Permeability）

第二類：低溶解性、高滲透性（Low Solubility-High Permeability）

第三類：高溶解性、低滲透性（High Solubility-Low Permeability）

第四類：低溶解性、低滲透性（Low Solubility-Low Permeability）

BCS分類1類和3類的在滿足條件的情況下可以申請生物等效豁免

（一）對于BCS 1類的藥物需要證明以下幾點：

1．藥物具有高溶解性；

2．藥物具有高滲透性；

3．仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。

（二）對于BCS 3類的藥物需要證明以下幾點：

1．藥物具有高溶解性；

2．仿制和參比制劑均具有非常快速的溶出；

3．仿制制劑和參比制劑應處方完全相同，各組成用量相似，當放大生產和上市后變更時，制劑處方也應完全相同。

同時基于BCS 的生物豁免對下列情況不適用：

（1）治療范圍狹窄的藥品受治療藥物濃度或藥效監控的制約，按狹窄的治療范圍設計的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。

（2）口腔吸收制劑由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌下片或頰下片的制劑。對于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。

34.問：生物等效研究總體設計?

答：根據藥物特點，可選用（1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計；（2）兩制劑、單次給藥、平行試驗設計；（3）重復試驗設計。

對于一般藥物，推薦選用第1種試驗設計，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設計（重復試驗設計）是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復（單制劑重復，即三周期）或完全重復（兩制劑均重復，即四周期）。重復試驗設計適用于部分高變異藥物（個體內變異≥30%），優勢在于可以入選較少數量的受試者進行試驗。

對于高變異藥物，可根據參比制劑的個體內變異，將等效性評價標準作適當比例的調整，但調整應有充分的依據。

35.問：生物等效研究受試者的選擇？

答：受試者的選擇一般應符合以下要求：

1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；

2）應涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；

3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應有適當的性別比例；

4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應盡可能多地入選60歲以上的受試者；

5）入選受試者的例數應使生物等效性評價具有足夠的統計學效力。

篩選受試者時的排除標準應主要基于安全性方面的考慮。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風險時，則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情穩定。

36.問：生物等效研究參比制劑的選擇？

答：仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產品作為參比制劑，以保證仿制藥質量與原研產品一致。

37.問：餐后生物等效性研究

答：食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進行餐后生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。

對于口服常釋制劑，通常需進行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時或飯后2小時服用）時，則可不進行餐后生物等效性研究。

對于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重安全性風險，則僅需進行餐后生物等效性研究。

38.問： 口服溶液劑生物等效研究

答：對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗。

39.問：常釋制劑（片劑和膠囊）及多規格生物等效研究

答：對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。   若最高規格有安全性方面風險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非最高規格的制劑進行生物等效性研究：

1）在治療劑量范圍內具有線性藥代動力學特征；

2）受試制劑和參比制劑的最高規格與其較低規格的制劑處方比例相似；

3）受試制劑和參比制劑最高規格的溶出試驗比較結果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。

若同時滿足以下條件，其他規格制劑的生物等效性試驗可豁免：

1）試驗規格制劑符合生物等效性要求；

2）各規格制劑在不同pH介質中體外溶出曲線相似；

3）各規格制劑的處方比例相似。   制劑處方比例相似是指以下情況：

1）不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。

2）對于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規格的制劑重量一致（差異不超過10%）；②各規格使用相同的非活性組分；③規格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現。

40.問：上市后變更申請生物等效研究參比制劑選擇

答：上市后變更研究的需要進行生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產品作比較。

41.問：口服混懸劑生物等效研究

答：口服混懸劑通常需進行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術要求與口服固體制劑相同。

42.問：調釋制劑生物等效研究及上市后變更申請參比制劑的選擇？

答：調釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。建議調釋制劑采用申報的最高規格進行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進行多次給藥研究。

上市后變更研究的在需要進行生物等效性研究時，建議仿制調釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產品作比較。

43.問：調釋制劑其他規格制劑的生物等效性？

答：若以下條件全部滿足，則可以認為調釋制劑的其他規格與相應規格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規格的受試制劑相似；2）其他規格制劑的釋藥原理與試驗規格的受試制劑相同；3）各規格制劑體外溶出試驗結果相似。建議至少在3種不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。

44.問：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法？

答：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進行生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時，要求以240mL水整片送服。

45.問：生物等效研究的檢測物質？

答：一般推薦僅測定原形藥物，因為原形藥物的藥時曲線比代謝產物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產生的主要代謝產物，如果同時滿足以下兩點，則應同時予以測定：

1）代謝產物主要產生于進入體循環以前，如源自首過效應或腸道內代謝等；

2）代謝產物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內的所有藥物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產物的相關數據用于進一步支持臨床療效的可比性。

如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，則可用代謝產物的相關數據評價生物等效性。

46.問： 生物等效研究預試驗的作用？

答：正式試驗開始之前，可在少數志愿者中進行預試驗，用以驗證分析方法、評估變異程度、優化采樣時間，以及獲得其他相關信息。

47.問： 生物等效研究預試驗的數據能不能納入最終統計分析？

答：預試驗的數據不能納入最終統計分析。

48.問：生物等效研究空腹以及餐后試驗制劑與參比制劑如何服用？

答：（1）空腹試驗：試驗前夜至少空腹10小時。一般情況下，在空腹狀態下用240mL水送服受試制劑和參比制劑。口腔崩解片等特殊劑型應參考說明書規定服藥。

（2）餐后試驗：試驗前夜至少空腹10小時。受試者試驗當日給藥前30分鐘時開始進食標準餐，并在30分鐘內用餐完畢，在開始進餐后30分鐘時準時服用試驗藥，用240mL水送服。

（3）服藥前1小時至服藥后1小時內禁止飲水，其他時間可自由飲水。服藥后4小時內禁食。每個試驗周期受試者應在相同的預定時間點用標準餐。

（4）通常最高規格的制劑可以一個單位（單片或單粒）服用，如生物樣品分析方法靈敏度不足，則可在安全性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量范圍內同時服用多片/粒最高規格制劑。

（5） 試驗給藥之間應有足夠長的清洗期（一般為待測物7倍半衰期以上）。

（6）應說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。

49.問：生物等效試驗藥物是否需要留樣？

答：試驗機構應對試驗制劑及參比制劑按相關要求留樣。試驗藥物應留樣保存至藥品獲準上市后2年。