盡管當(dāng)前糖尿病現(xiàn)有藥物豐富，但各類藥物均存在不同的局限性。近幾年FDA沒有糖尿病新分子實體獲批，糖尿病新藥研發(fā)困難。本文對近半年糖尿病領(lǐng)域研發(fā)新進(jìn)展進(jìn)行匯總，涉及新機(jī)制藥物（如Twymeeg和Bimagrumab）、新療法（如單抗及干細(xì)胞療法治療1型糖尿病）、新的診斷和治療相關(guān)生物標(biāo)志物（如膽固醇及BACE1）等，為糖尿病領(lǐng)域新藥研發(fā)人員提供參考。

現(xiàn)有糖尿病治療藥物尚不能完全滿足臨床需求，迫切需要新型藥物的研發(fā)上市。近期全球糖尿病藥物研發(fā)取得一些新進(jìn)展，詳細(xì)如下。

2型糖尿病的新機(jī)制治療藥物Twymeeg

2021年6月23日，Poxel與住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）公司聯(lián)合宣布，其“first-in-class”糖尿病創(chuàng)新藥物Twymeeg（Imeglimin hydrochloride）口服片劑的新藥申請在日本獲批，用于治療2型糖尿病。此次批準(zhǔn)是基于多項臨床前與臨床試驗的積極結(jié)果，包括三項入組1100多例患者的關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗。在所有Ⅲ期臨床試驗中，Twymeeg均達(dá)到主要終點，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性特征。

Twymeeg屬于一類名為Glimins的新型化學(xué)類別的口服藥物，具有獨(dú)特降糖作用機(jī)制，為處在2型糖尿病所有階段的患者提供了一種新的治療選擇，既可作為單藥治療，也可作為其他降糖療法的輔助治療。該藥具有靶向線粒體生物能量的獨(dú)特作用機(jī)制，對參與葡萄糖體內(nèi)平衡的三個主要靶向器官（肝臟、肌肉和胰腺）起作用：通過調(diào)節(jié)線粒體生物學(xué)能量，增加胰腺葡萄糖依賴的胰島素分泌，減少過量肝糖的產(chǎn)生，增加肌肉對葡糖糖的吸收和利用，從而緩解糖尿病胰島素分泌障礙和胰島素抵抗的癥狀。另一方面，該藥還能通過促進(jìn)胰島素分泌，增加胰島素敏感性，從而達(dá)到降血糖的臨床效果。此外，Twymeeg還有潛力為心血管和胰島β細(xì)胞提供保護(hù)作用。

1型糖尿病治療藥CD3單克隆抗體Teplizumab

2021年5月27日，美國FDA的內(nèi)分泌和代謝藥物咨詢委員會（EMDAC）以10：7的投票，支持Provention Bio公司Teplizumab（PRV-031）治療1型糖尿病患者的益處大于風(fēng)險。若最終能順利獲得FDA批準(zhǔn)，Teplizumab就將成為第一種可預(yù)防/延緩高危人群發(fā)展為臨床1型糖尿病的療法。

Teplizumab是一款人源化抗CD3單克隆抗體，能阻止CD3-TCR復(fù)合物形成，進(jìn)而制止T細(xì)胞攻擊胰島β細(xì)胞。Teplizumab的成功研發(fā)也是自胰島素作為糖尿病治療/管理問世的一個世紀(jì)以來，首個在糖尿病治療模式上取得的重大突破。Teplizumab最初由MacroGenics和禮來公司研發(fā)，但10年前在新診斷的糖尿病患者中進(jìn)行的Ⅲ期試驗失敗后被放棄。Provention Bio于2018年獲得了Teplizumab權(quán)利，并啟動了一項新的后期開發(fā)計劃。關(guān)鍵Ⅱ期（TN-10）試驗的長期隨訪結(jié)果表明，Teplizumab治療將前期患者進(jìn)展為1型糖尿病的時間大約延遲了3年。Teplizumab也獲得FDA的突破性療法認(rèn)定和歐洲藥品管理局的PRIME（Priority medicines）資格認(rèn)定。

1型糖尿病的首個干細(xì)胞療法VX-880

2021年3月10日，Vertex宣布FDA授予干細(xì)胞療法VX-880用于治療1型糖尿病的快速通道資格，并且已經(jīng)啟動了針對伴有嚴(yán)重低血糖和低血糖意識受損的1型糖尿病患者的Ⅰ/Ⅱ期試驗。該項單臂、開放標(biāo)簽研究計劃入組17例患者，評估輸注不同劑量的完全分化的功能性胰島細(xì)胞聯(lián)合長期使用免疫抑制劑的安全性和療效。目前已有3個中心開放患者招募，包括邁阿密大學(xué)、賓夕法尼亞大學(xué)和馬薩諸塞州總醫(yī)院，后續(xù)還將有更多中心啟動。

VX-880是一款首創(chuàng)（First in class）的異體干細(xì)胞源的胰島細(xì)胞療法，具有恢復(fù)胰島細(xì)胞功能（包括胰島素分泌）的潛力，進(jìn)而恢復(fù)人體調(diào)控血糖水平的能力。Vertex在2019年9月以9.5億美元收購生物技術(shù)公司Semma Therapeutics而獲得了該療法。VX-880是首個使用完全分化的可分泌胰島素的胰島細(xì)胞治療1型糖尿病的干細(xì)胞療法，也是當(dāng)前唯一一個被FDA授予快速通道的胰島細(xì)胞替代療法。

膽固醇：可能是阿爾茨海默病和糖尿病新療法的關(guān)鍵

2021年3月，一項發(fā)表在ACS Pharmacology & Translational Science雜志上的研究發(fā)現(xiàn)了膽固醇在治療阿爾茨海默病和2型糖尿病中發(fā)揮的作用，并找到了一種有助于調(diào)節(jié)大腦膽固醇的小分子，有望成為治療阿爾茨海默病的潛在靶標(biāo)。

研究人員發(fā)現(xiàn)一種膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）的活性降低與心血管疾病、2型糖尿病和阿爾茨海默病的風(fēng)險增加有關(guān)。提高ABCA1的活性有望促進(jìn)胰島素的分泌、減少大腦中的炎癥，可能成為治療2型糖尿病和阿爾茨海默病的潛在療法。研究團(tuán)隊設(shè)計了一種方法，以確定改善ABCA1的活性，還能避免對肝臟產(chǎn)生不利影響。研究人員對一種特定的小分子化合物CL2-57進(jìn)行了研究，因為它能刺激ABCA1活性，對肝臟和血漿中的甘油三酯都有積極的影響，使用這種化合物可能改善胰島素敏感性、減少體重增加等。

BACE1：與糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生有關(guān)

2021年2月，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心申勇課題組在Alzheimer's & Dementia雜志上，在線發(fā)表了題為“Increased β-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病致病關(guān)鍵蛋白酶——β-淀粉樣前體蛋白（APP）切割酶（BACE1）在2型糖尿病患者體內(nèi)異常升高，通過剪切胰島素受體（INSR）而影響胰島素敏感性參與胰島素抵抗的發(fā)生，并首次提出BACE1通過促進(jìn)淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生，且可能通過促進(jìn)胰島素抵抗進(jìn)而增加2型糖尿病患者的認(rèn)知損傷發(fā)生風(fēng)險。

研究人員與醫(yī)院合作開展的臨床隊列研究中發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)上認(rèn)為只有在認(rèn)知障礙病人血液內(nèi)增加的BACE1蛋白水平及其切割β-淀粉樣前體蛋白的活性，同樣在2型糖尿病人群中增加。研究還發(fā)現(xiàn)，BACE1蛋白在糖尿病人體內(nèi)的增加，會過度的切割I(lǐng)NSR，釋放細(xì)胞膜INSR到血液中，影響胰島素信號傳遞，因此，BACE1的上調(diào)是胰島素抵抗發(fā)生的新風(fēng)險因素。鑒于胰島素抵抗本身是認(rèn)知損傷的重要病理機(jī)制，糖尿病患者體內(nèi)的BACE1可能通過促進(jìn)Aβ產(chǎn)生與胰島素抵抗等多種機(jī)制促進(jìn)認(rèn)知損傷發(fā)生。

目前，較多臨床研究發(fā)現(xiàn)血糖控制能顯著改善糖尿病人群的認(rèn)知障礙。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，高血糖癥是促進(jìn)BACE1高表達(dá)的主要病理機(jī)制。因此，BACE1不僅是聯(lián)系2型糖尿病與認(rèn)知障礙發(fā)生的橋梁，也是改善2型糖尿病患者體內(nèi)胰島素抵抗以及2型糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙發(fā)生的關(guān)鍵靶標(biāo)。BACE1對INSR異常切割只發(fā)生在糖尿病人群中，血漿內(nèi)的游離INSR能很好地區(qū)分糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙患者和單純認(rèn)知障礙患者，這將為開展糖尿病相關(guān)認(rèn)知障礙患者的相關(guān)臨床研究，提供較好的診斷與治療標(biāo)記物。

【參考資料】

1. Businesswire. Poxel and Sumitomo dainippon pharma announce the approval of TWYMEEG®(Imeglimin hydrochloride) for the treatment oftype 2 diabetes in Japan. https://www.businesswire.com/news/home/20210622006160/en.

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10. 醫(yī)藥魔方、藥明康德、BioArt等其他網(wǎng)絡(luò)公開可獲取資源.