前體藥物是活性藥物分子的無活性或活性較低的生物可逆轉衍生物，在產生藥理作用之前需要經過酶或生物轉化。前體藥物轉化為活性藥物分子可以發生在吸收之前、吸收期間或吸收之后，也可以發生在特定的靶組織或器官中，這取決于我們設計前藥時候的目的。理想的前體藥物應具有良好的吸收、分布、代謝、排泄和毒性等特性(ADMET)，在其制劑中化學性質穩定，在體內的釋放部位以適當的速率釋放活性藥物分子。

圖1. 前藥概念

前體藥物可能具有以下幾種作用：可以通過改善低化學穩定性、水溶性或口服吸收來提高藥物的生物利用度；可防止藥物快速代謝而產生潛在的毒性；可改善藥物的味道以及氣味；注射時，可減輕藥物對人體組織的刺激以及疼痛。

前藥技術適用于所有的給藥途徑，如口服、注射、經皮、鼻腔以及眼部等。前藥技術也適用于所有的給藥形式，如片劑、溶液以及軟膏。前藥技術還適用于所有類型的藥物分子，如傳統的小分子化合物、蛋白質、肽、核苷酸以及寡核苷酸等。

因此，前藥技術從理論上講，在藥物中的實際應用潛力應該是巨大的。但是前藥技術也和其余增溶技術一樣，有著自己的缺點。使用前藥技術，我們并不總能獲得我們想要的前藥分子，一些前藥分子可能會產生一些我們不想要的物理、化學性質，如出現溶解度差、穩定性差等問題。如果我們選擇藥物不當，就可能會發生這種情況。

圖2. 前藥設計方案（ D: 藥物，P: 載體，R: 受體）

改善水溶性的前藥結構

前體藥物可以通過連接可電離或極性中性基團來提高溶解度，如磷酸鹽、氨基酸、糖基或聚乙二醇基團。也可以通過減少氫鍵和晶格能，從而降低母藥分子的熔點，增加母藥分子在水中的溶解度。下面來介紹幾種可增加藥物水溶性的基團。

（1）磷脂基團

磷脂是目前我們使用的比較多的基團，可以改善口服和非腸道給藥藥物的水溶性。磷脂基團可通過內源性磷酸酶的作用而快速釋放母體藥物，這種酶在腸細胞和血漿中特別豐富。口服后，磷脂基團在吸收前被裂解，因此該前藥結構不會降低母體藥物分子的滲透性。

潑尼松龍磷酸鈉(Pediapred®)是一種用于兒童過敏和炎癥的口服液體制劑，它是含有潑尼松龍的磷脂基團前藥的一個直接實際應用的例子，該磷脂基團前藥顯著改善了藥物的溶解性。

圖3. 磷酸基團代謝途徑

（2）氨基酸酯基團

氨基酸基團是另一種在前體藥物中被廣泛使用的可電離基團，被連接到母體藥物分子以后，可以改善藥物的水溶性。氨基酸酯、酰胺或氨基烷基酯可被血漿或其他組織中的各種酯酶迅速生物轉化為母體藥物分子，可用于口服和非腸道給藥。這些可電離的陰離子或陽離子可以連接到母體藥物分子的羥基、胺或羧酸基上。

在許多情況下，氨基酸酯和酰胺前藥的水溶液穩定性差并且體內生物轉化不完全，所以一般情況我們優先選擇磷酯前藥來改善母體藥物分子的溶解度。

氨基酸酯和酰胺不僅可以用來改善水溶性差的問題，還可以用來提高藥物的滲透性，所以當我們的藥物滲透性也存在問題時，可優先考慮氨基酸基團前藥。

伐昔洛韋(Valtrex®)是阿昔洛韋的一種L-纈氨酸酯，該藥是一種嘌呤核苷，用于治療病毒感染。通過連接L-纈氨酸酯，使藥物的生物利用度由15%~30%提高到了大于50%。

圖4. 伐昔洛韋水解酶對伐昔洛韋的生物活化

（3）糖衍生物

目前葡萄糖、半乳糖或葡萄糖醛酸已被用于改善藥物的水溶性。

糖基可以連接到母體的羥基或胺基上，并且前體藥物可以通過β-葡糖苷酶、β-半乳糖苷酶或β-葡萄糖醛酸酶轉化為母體藥物。

目前的許多研究中，都是作為抗癌藥的前體藥物而被應用，例如依托泊苷的葡萄糖醛酸前體藥物。該藥物不僅具有更好的水溶性，而且還對腫瘤具有選擇性。

因此，糖基前藥除了改善藥物的水溶性外，還可以用于靶向藥物遞送，特別是結腸給藥，也可以用于大腦內靶向給藥，因為Ⅰ型葡萄糖轉運體在血腦屏障(BBB)細胞中表達。

（4）聚乙二醇酯

聚乙二醇(PEG)是分子量范圍較寬的環氧乙烷聚合物。這種兩親性聚合物被用于改善難溶性藥物的水溶性，用于口服和非腸道給藥。PEG可連接到母藥的羥基或胺基上，在體內經過生物轉化而釋放出母體藥物。

這種前藥技術目前主要應用于化療方面，如紫杉醇（Taxol®）、喜樹堿等。

改善脂溶性的前藥結構

增加藥物的脂溶性可以改善藥物的滲透性，從而增加口服或局部給藥的生物利用度。

一般親脂性越強的前體藥物越容易通過被動運輸滲透到腸粘膜以及角質層細胞。下面來介紹兩種可用于改善藥物脂溶性的基團。

（1）酯和酰胺

酯和酰胺基顯然是前藥技術中常用的基團，用于改善含有羥基、羧基、磷酸基或胺基的藥物的親脂性。這種前藥技術的吸引力在于可以通過修飾烷基鏈長度來獲得我們所需要的藥物親脂性。

阿德福韋酯是一種口服給藥的核苷逆轉錄酶抑制劑新戊酰氧甲基酯，為阿德福韋(PMEA)的前藥，用于治療逆轉錄病毒、皰疹病毒和肝病毒。親脂性更強的阿德福韋酯的生物利用度接近45%，而阿德福韋在人體內的生物利用度大約為12%。

（2）曼尼希堿

曼尼希堿實際上是用于改善口服、局部或腸胃外給藥的水溶性和親脂性的前藥，因為曼尼希堿具有可質子化的叔胺基以及親脂性的烷基鏈。

N-曼尼希堿可與母體藥物的胺、酰胺、酰亞胺或任何酸性NH-基團相連，N-曼尼希堿通過依賴于pH的化學水解釋放出母體藥物。

羅利環素是四環素使用N-曼尼希堿前體藥物的一個實際應用案例，用于治療皮膚上的各種細菌感染。羅利環素具有高度的水溶性，并且具有很高的化學水解速率，在體外35℃、pH7.4的條件下，羅利環素半衰期僅為四十分鐘。

總結

如今，前藥技術已成為改善藥物水溶性以及脂溶性的重要方法之一。選擇合適的母體藥物和基團(如酯、酰胺、氨基酸酯和磷酸鹽)，可以決定前藥的理化性質、毒性以及生物利用度，這一點尤為關鍵。