摘要

凝膠制劑作為透皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system，TDDS)的一種新型制劑，經(jīng)皮膚給藥發(fā)揮全身或局部治療作用，有使用方便、安全性好、釋藥平緩持久等優(yōu)勢，成為近年來藥物制劑研發(fā)的重點之一。但現(xiàn)有的大多數(shù)化合物均為難溶性藥物，在凝膠制劑方面的應用受限。近年來，許多新型藥物載體包括納米化技術、包合物、固體分散體等被廣泛用于難溶藥物增溶以及增強藥物皮膚透過能力。文章詳細綜述了各種藥物載體的特點及其在凝膠制劑的應用優(yōu)勢和缺陷，并匯總了現(xiàn) FDA 難溶性藥物凝膠產(chǎn)品的上市情況以及各種增溶技術在凝膠制劑的具體應用，為凝膠制劑未來的研發(fā)方向提供理論基礎及實踐案例。

關鍵詞

凝膠制劑；難溶性藥物；新型藥物載體；增溶

正文

市面上大部分藥物均為口服制劑，其存在消化道不良反應以及肝首過效應等缺陷，影響藥物的生物利用度，并且在老年、兒童等存在吞咽困難的患者人群中順應性較差。經(jīng)皮給藥已成為重要的給藥途徑，因具安全、長效、使用方便和非侵入性等特點成為近年來藥物制劑研發(fā)的熱點[1]。隨著藥物經(jīng)皮促透技術的進步，傳統(tǒng)外用凝膠制劑，不僅可起到局部作用，還可研制成起全身作用的制劑，例如美國 FDA 批準雅培旗下 AbbVie公司生產(chǎn)的睪酮凝膠，2013 年獲得 10 億美元的銷售額。

目前以水性基質(zhì)制成的外用水凝膠研究最為廣泛，其具有易于涂布、洗除且不污染衣物的優(yōu)點，但目前研究面臨的關鍵性技術問題是多數(shù)藥物為脂溶性，在水性基質(zhì)中溶解性差，因此需要解決脂溶性藥物在水凝膠中的溶解性問題，同時輔以促透技術使藥物得以透過皮膚角質(zhì)層屏障。傳統(tǒng)已上市的凝膠劑較多采用無水乙醇、二甲基亞砜等溶劑對藥物助溶，其存在一定毒性以及皮膚刺激性等缺點，特別是對嬰幼兒及對乙醇等溶劑過敏者不適用，現(xiàn)代藥劑學更偏向于用載體增溶技術解決藥物難溶性問題。目前，研究者在難溶性藥物的增溶技術方面做了許多研究工作，本研究對難溶性藥物的增溶技術進行匯總，并探討其在凝膠制劑中的應用，為凝膠劑的研發(fā)提供參考。

1、凝膠制劑概述  

凝膠劑是一種適用于皮膚、黏膜及腔道給藥的新型劑型。中國藥典 2015 年版四部通則規(guī)定，凝膠劑系指藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑[2]。其制備工藝簡易，所用輔料無毒且可生物降解，適用于皮膚類、眼科類、肛門腸道感染等各類疾病，并可直接作用于病變部位，使藥物濃集，提高患處藥物療效且減輕全身不良反應，具有明顯臨床優(yōu)勢。此外，其通過控制藥物存在形式或調(diào)整凝膠基質(zhì)的組成可實現(xiàn)緩釋、控釋給藥[3-4]。

凝膠劑的基質(zhì)屬于單相分散系統(tǒng)，可分為水性基質(zhì)與油性基質(zhì)。水性凝膠基質(zhì)一般由高分子材料與水構成，為保證制劑的潤濕性通常需要另加多元醇作為保濕劑；油性凝膠基質(zhì)由液狀石蠟或脂肪油與膠體硅或鋁皂、鋅皂構成。由于水性基質(zhì)親水能力強，與人體內(nèi)環(huán)境親和度高，可有效提高藥物釋放效率，并可防止組織滲出液淤積，故在臨床應用上具有順應性好的優(yōu)勢。

目前中國上市的凝膠劑仍然較少，主要有林可霉素利多卡因、吡羅昔康、酮洛芬、雙氯芬酸鈉、他扎羅汀、糠酸莫米松(mometasone furoate，MF)、異維 A 酸等。起局部和全身作用的凝膠劑的研發(fā)需要解決脂溶性藥物在水凝膠中的溶解性與經(jīng)皮滲透問題，并且藥物促透劑也以脂溶性居多，因此溶解性問題是凝膠制備中的關鍵點。現(xiàn)已發(fā)表的文獻中，以采用微乳、脂質(zhì)體、包合物等藥物載體用于增強其在水凝膠中的溶解和分散為主[5-6]。

2、增溶技術在凝膠中的適用性  

常用的基于藥物與高分子聚合物等形成膠束、固體分散體、包合物等藥物載體方式的增溶技術見表 1。綜合增溶載體和凝膠制劑兩者的特性，分別就載藥方式、透皮能力、安全性、載藥量、制劑物理穩(wěn)定性以及工業(yè)化生產(chǎn)的難易度等方向，探討難溶藥物凝膠劑開發(fā)的可行性。

給藥量、給藥時間及給藥部位等用藥參數(shù)是評價難溶性藥物是否適宜開發(fā)為凝膠等外用制劑的重要指標。微乳作為一種新型遞藥載體，具有粒徑小、滲透性強、溶解度大、易于制備等優(yōu)勢，已有較多應用于凝膠制劑的文獻報道，如非甾體抗炎藥塞來昔布微乳凝膠[7]、降糖藥瑞格列奈微乳凝膠[8]、抗病毒藥噴昔洛韋微乳凝膠[9]等；脂質(zhì)體以其低毒性、強組織親和力和可實現(xiàn)緩控釋給藥等特點，被廣泛應用于透皮制劑，如雙氯芬酸脂質(zhì)體凝膠[10]、灰黃霉素脂質(zhì)體凝膠[11]、透明質(zhì)酸鈉脂質(zhì)體凝膠[12]。但微乳與脂質(zhì)體載藥量較低，在經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)主要適用于對皮膚滲透能力要求高，但給藥劑量較小的藥物。

包合物因能夠顯著提高藥物水溶性，在凝膠制劑中應用廣泛，例如，已被 FDA 批準上市的以甲基環(huán)糊精增溶的他扎羅汀凝膠。其主要應用于難溶性藥物水凝膠的開發(fā)。聚合物膠束無毒、安全性好，主要應用于滴眼液，在外用制劑中報道較少，但在眼部凝膠領域具有很好的前景。親水性固體分散體可提高藥物溶解度及溶出度，但以改善溶出為主，且其存在載藥能力不足以及穩(wěn)定性不佳等問題，適用于給藥劑量較小且易受復雜工藝影響的藥物，臨床上多用于腔道或黏膜給藥的溫敏型原位凝膠的研究。

納米晶安全性好，載藥量可高達 100%，粒徑極小，具有巨大的比表面積，能減少促滲劑以及表面活性劑的使用，采用聯(lián)用技術，易于工業(yè)化，其在經(jīng)皮給藥領域具有很大前景，但現(xiàn)階段保持藥物粒徑不增長是一個較大的挑戰(zhàn)。固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)與納米晶相比，粒徑較大，透皮能力較弱，且載藥量遠低于納米晶，因而在透皮給藥系統(tǒng)中處于劣勢。介孔載體與樹狀聚合物安全無毒，易于操作，具有一定穩(wěn)定性。但其載藥量受到限制，且大分子物質(zhì)難以透過皮膚，故較少用于透皮制劑，如需開發(fā)成經(jīng)皮給藥制劑則主要用于穩(wěn)定性較差，但需長期緩釋給藥的藥物。

3、增溶技術在凝膠劑中的應用  

難溶藥物作為藥物市場中重要組成部分，在口服制劑、注射制劑以及經(jīng)皮給藥制劑等方向上都有許多上市產(chǎn)品，F(xiàn)DA 上市藥物中的難溶藥物凝膠產(chǎn)品見表 2。

由表 2 可見，目前已上市的難溶性藥物凝膠產(chǎn)品，大部分是借助乙醇、丙二醇、二甲基亞砜等有機溶劑助溶，少量通過調(diào)節(jié) pH(如加入堿性溶液)、添加表面活性劑或環(huán)糊精等方式增溶，也有個別通過添加液狀石蠟或脂肪油等做成油凝膠。水凝膠劑具有利于藥物釋放，不影響皮膚透氣，易于涂展、洗除，無油膩感，稠度小，能吸收組織滲出液等特點，臨床適用性高。采用脂質(zhì)體、膠束、固體分散體、微乳等作為藥物載體的方式，解決藥物難溶性問題已成為主要的發(fā)展方向，例如已上市的他扎羅汀凝膠利用環(huán)糊精水溶液溶解藥物，使其水溶性顯著提高。近 5 年上市難溶藥物凝膠產(chǎn)品的研究進展見表 3，納米藥物載體(如納米乳、納米脂質(zhì)體)具有提高藥物溶解度、促進藥物經(jīng)皮吸收、控制藥物釋放以及可靶向給藥等優(yōu)點，被廣泛應用于難溶性藥物凝膠制劑的研發(fā)。另外，也有不少學者研究固體分散體和環(huán)糊精包合物等增溶方法。

3.1 固體分散體凝膠

布洛芬(ibuprofen，IBU)是一種非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其水溶性差，口服給藥可能引發(fā)消化道出血、消化性潰瘍等嚴重不良反應，在老人、嬰兒、昏迷或者嘔吐患者等特殊群體中順應性較差。有研究將其制備成固體分散體提高 IBU 的水溶性，之后制備成溫敏型原位凝膠用于直腸給藥，體外釋放數(shù)據(jù)顯示，常規(guī)固體栓劑僅為 25%左右，而原位凝膠可達 80%左右。體內(nèi)藥動學研究表明，原位凝膠的 AUC(0-∞)為(88.70±13.90)μg·min·mL–1，遠高于常規(guī)固體栓劑的(27.21±4.90)μg·min·mL–1，且與固體栓劑相比，原位凝膠的 Cmax 提高了 76.8%左右。兩者均表明以固體分散體為載體制備的 IBU原位凝膠可提高藥物吸收，優(yōu)于傳統(tǒng)固體栓劑[26]。

姜黃素是一種多酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗凝血、增強免疫功能等多種藥理作用。由于其水溶性差、生物利用度低、穩(wěn)定性差和體內(nèi)代謝快等缺點，致使臨床應用受到限制，但其在治療陰道感染等局部炎癥方面具有開發(fā)前景。有研究利用固體分散體作為載體提高了姜黃素的水溶性，并且探討了姜黃素固體分散體原位水凝膠對大鼠陰道感染模型的治療作用，證明其開發(fā)為一種用于治療陰道細菌感染和改善陰道傷口愈合的局部制劑的可行性[27]。固體分散體是指藥物以分子、無定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)，均勻分布在載體中形成的一種分散系統(tǒng)。其能有效增加藥物溶解度，加強難溶性藥物的釋放，在口服制劑中應用較多，但該載體系統(tǒng)熱力學穩(wěn)定性差，在凝膠藥物貯存過程中要注意藥物析出等問題。溫敏型原位凝膠在體溫下呈凝膠狀，具有三維網(wǎng)絡結構和良好組織相容性，可有效改善固體分散體熱力學不穩(wěn)定的缺陷。溫敏型原位凝膠適用于腔道給藥或黏膜給藥，能夠顯著減輕栓劑的不適感，具有較好的市場前景。

3.2 環(huán)糊精凝膠

雄激素性脫發(fā)癥(androgenetic alopecia，AGA)是影響男性和女性頭部美觀的最常見疾病。米諾地爾(minoxidil，MXD)是一種嘧啶衍生物藥物，被廣泛應用于 AGA 的局部治療。由于其有限的水溶性，MXD 局部制劑必須含有高百分比的助溶劑如乙醇和丙二醇，因此對皮膚的刺激與毒性較大。為提高 MXD 的水溶性，Lopedota 等[28]通過制備MXD環(huán)糊精水凝膠，解決了藥物水溶性差的問題，同時發(fā)現(xiàn)包合物還能增強水凝膠制劑的物理化學穩(wěn)定性，促進其吸收。醋酸地塞米松已被證明具有治療角膜炎癥的功效，且沒有增加眼壓的不良反應。然而其水溶性差，導致眼部局部給藥后，藥物的生物利用度和滲透率低。因此有研究者嘗試利用環(huán)糊精來改善其水溶性[29]，并將其制備成凝膠，以延緩其在眼部的滯留時間。

環(huán)糊精單體為中空的環(huán)筒狀結構，藥物與筒內(nèi)部和側(cè)鏈烷基醚結合，包合性好，能顯著提高藥物水溶性。其水解產(chǎn)物為葡萄糖，毒性小，生物相容性高，因而被廣泛用做包合材料。水凝膠基質(zhì)的親水特性是難溶性藥物制成水凝膠的難點，導致了制劑載藥量不足。而環(huán)糊精能夠增加藥物的溶解度以及溶出速率，提高了藥物的生物利用度。此外，包合物通?？蓽p緩藥物降解速率，顯著提高穩(wěn)定性。有研究提出，將海藻酸鈉凝膠基質(zhì)與環(huán)糊精包合物的優(yōu)勢結合起來，可分別調(diào)控多活性成分凝膠中水溶性與難溶性物質(zhì)的釋放特性[30]。

3.3 納米藥物載體凝膠

3.3.1 SLN 凝膠 

氟康唑是第 3 代三唑類抗真菌藥，微溶于水，現(xiàn)已上市的主要是口服和腸外劑型，常伴有不良反應，如胃腸道反應、皮疹、紅細胞減少，甚至肝毒性等，而局部用藥可減少全身不良反應。El-Housiny 等[31]利用 SLN 負載氟康唑，將其制備成凝膠劑，發(fā)現(xiàn)其對于花斑癬的治療效果優(yōu)于已上市的乳膏。

MF 是一種糖皮質(zhì)激素，具有抗感染、抗瘙癢、抗高增殖活性，主要用于治療各種慢性炎癥和銀屑病?，F(xiàn)已上市的 MF 乳膏和 MF 洗劑(0.1%)等產(chǎn)品，常伴有輕微皮膚刺激性、燒灼感等不良反應。SLN 具有親脂特性，因此被認為特別適于作為局部給藥的脂溶性藥物如 MF 的載體。Madan 等[32]采用溶劑注射法制備了 MF-SLN，再將其制備成凝膠。其結果表明，SLN 加載凝膠的皮膚滲透性比市售乳膏高 15.21 倍，并且顯示出 83.52%的皮膚沉積，其比市售的乳膏高出 2.67 倍，比普通載藥凝膠多 20 倍，具有良好的局部作用特性。

SLN 是通過將油/水乳狀液中的液體脂質(zhì)替換成固體脂質(zhì)或混合固體脂質(zhì)，其平均粒徑約 40~1 000 nm。SLN 尺寸小，比表面積大，可增加難溶藥物的溶解度。其水合作用有助于藥物滲透進皮膚組織，但同時由于該載體為固體脂質(zhì)，于皮膚內(nèi)釋藥時間高于液體制劑，有很高的皮膚沉積效應。因此該載體與局部外用制劑適配度高，藥物可有效積聚于患處起到長效治療的作用。

3.3.2 聚合物膠束凝膠 

鹽酸氮卓斯丁(azelastinehydrochloride，AZT HCl)是一種疏水性藥物，具有選擇性組胺 H1 拮抗作用以及抑制其他參與過敏反應的介質(zhì)釋放作用，主要應用于很多已上市的滴眼液中。Devi 等[33]采用薄膜水化法制備了有較高載藥量的 AZT HCl 聚合物膠束，再將其加入到凝膠基質(zhì)中，所開發(fā)的凝膠劑顯示了長效(高達8 h)，且無刺激性和角膜毒性的特性，比市售制劑的滲透性更好。此外，該制劑通過局部富集，可延長藥物于結膜患處的滯留時間，具有一定靶向性。

聚合物膠束通過兩親性的嵌段共聚物可將藥物裝載于內(nèi)部從而提高藥物溶解度，其穩(wěn)定性與表面活性劑膠束相比，有明顯改善，但依然存在局部富集、粒徑增長的風險。而凝膠作為半固體制劑，可較大程度避免以上問題。在難溶性藥物的凝膠劑開發(fā)過程中，納米級尺寸膠束可提高藥物的皮膚透過能力，具有較高的應用價值。

3.3.3 樹狀大分子凝膠 

地蒽酚是治療銀屑病的重要藥物之一，為避免藥物的毒性，需使藥物在患病局部起到精確治療的作用。微海綿技術是一種獨特的局部藥物控釋技術，它通過將藥物包裹在樹狀聚合物中，在增加藥物溶解能力的同時，對皮脂腺表現(xiàn)出化學親和力，從而在皮膚上停留較長時間。Tripathi 等[34]將該藥物包裹在 PAMAMG4樹狀大分子中，控制藥物氧化速度以及增加其通透性，并采用準乳液溶劑擴散法成功地研制出地蒽酚聚合物微海綿凝膠配方。這種配方可以增強藥物的溶解度，防止其自動氧化，有較好的生物利用度，且對于皮膚無刺激性。

樹突狀聚合物為球形結構，具有多個內(nèi)腔，可與藥物形成穩(wěn)定的主客體配合物。樹狀大分子包裹藥物可以有效地將其緩慢運送，且避免其組分降解，起到長效緩釋的作用。其與凝膠劑結合可準確定位至患處，且可對皮膚產(chǎn)生水化作用，幫助藥物樹狀大分子復合物透過皮膚，從而起到治療效果。

3.3.4 其他 

除上述常用納米藥物載體外，尚有研究報道利用納米晶負載孟魯司特[35]，增加藥物溶解度的同時，改善了藥物的透皮傳遞，并提高了其化學穩(wěn)定性。脂質(zhì)體作為丹皮酚的載體[36]，降低其揮發(fā)性的同時，具有一定控釋作用。相較于固體分散體不穩(wěn)定，環(huán)糊精對于藥物分子大小有所要求，納米藥物載體所用材料生物相容性好，毒性低，能夠改變藥物在體內(nèi)的分布，且具有一定促透作用的優(yōu)勢，近年來，其在制劑研發(fā)中占有很大比例。

4、總結與展望  

難溶性藥物增溶技術的發(fā)展，為經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)帶來了新的思路。納米藥物載體生物相容性好，且安全性高；固體分散體對于腔道、黏膜給藥的溫敏性原位凝膠的研發(fā)特別適用；環(huán)糊精多用于解決水難溶性藥物制備成水凝膠的難題。增溶技術的發(fā)展和應用將在未來很大程度上促進凝膠劑的研發(fā)，而凝膠劑的經(jīng)皮促透技術是另一個需要研究的關鍵技術?；瘜W透皮促進劑也多為脂溶性，加入凝膠中的溶解性問題可同樣采用上述的增溶技術解決。

此外，有不少學者開始嘗試將增溶技術與常用的物理促透方法結合以解決藥物促透問題。例如將微針與膠束和包合物結合[37-38]，將離子導入與環(huán)糊精和納米乳劑結合[39-40]。對于離子導入來說，利用增溶技術使藥物能夠溶解在適合應用電流的水配方中，是其進行促透的先決條件。且水凝膠與微針的發(fā)展也密不可分，這同樣離不開增溶技術的運用。相較于其他增溶技術，納米藥物載體本身就具有一定促透性，與傳統(tǒng)物理促透方法聯(lián)用，有協(xié)同效果，因而前景更廣。

作者 | 江蕾蕾，江昌照，王秀敏，馬瑞，葉金翠

杭州醫(yī)學院，浙江省神經(jīng)精神疾病藥物研究重點實驗室