摘要: 自2020－07－01 實(shí)施突破性治療藥物工作程序以來，腫瘤適應(yīng)癥占全部申請(qǐng)的70%，抗腫瘤新藥突破性治療藥物的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)備受關(guān)注。本文對(duì)腫瘤適應(yīng)癥小組在突破性治療藥物認(rèn)定工作中學(xué)習(xí)、思考和討論的成果進(jìn)行綜述，以期提出科學(xué)的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)供行業(yè)參考和指正。

隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，新藥研發(fā)越來越具有目的性和方向性。如今，腫瘤治療從最初的細(xì)胞毒性產(chǎn)品時(shí)代進(jìn)入靶向治療時(shí)代，在多學(xué)科共同發(fā)展的推動(dòng)下，涌現(xiàn)出不少機(jī)制和療效都具有突破性意義的創(chuàng)新產(chǎn)品。這些給臨床實(shí)踐帶來顛覆性改變的產(chǎn)品，無一不在早期臨床試驗(yàn)階段就表現(xiàn)突出。為了能通過早期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)掘出具有突出臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥物，優(yōu)化臨床研發(fā)的資源配置，縮短其臨床研發(fā)周期，使罹患嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量疾病的患者早日獲得更好的治療，2020－07－01 起實(shí)施的現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》［1］將突破性治療藥物程序列為藥品加快上市注冊(cè)程序。這一工作程序受到了藥品研發(fā)行業(yè)的普遍關(guān)注，突破性治療藥物的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)也成為業(yè)界和學(xué)術(shù)界關(guān)心的焦點(diǎn)之一，腫瘤適應(yīng)癥小組將認(rèn)定過程中學(xué)習(xí)、思考和討論的成果綜述于本文，為行業(yè)提供幫助和指導(dǎo)并尋求指正。

1 中國(guó)突破性治療藥物工作程序簡(jiǎn)述

《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)突破性治療藥物程序的適用范圍有非常明確的要求，即: 藥物臨床試驗(yàn)期間，用于防治嚴(yán)重危及生命或者嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，且尚無有效防治手段或者與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥或者改良型新藥等，申請(qǐng)人可以申請(qǐng)適用突破性治療藥物程序。這一工作程序的目的，在于鼓勵(lì)針對(duì)具有迫切臨床需求的疾病，研制具有明顯優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新產(chǎn)品，對(duì)于在作用機(jī)制、治療方向/目標(biāo)、以及對(duì)疾病預(yù)后或生活質(zhì)量的改善方面較現(xiàn)有治療手段有重大突破的藥物，從臨床研發(fā)早期即給予資源上的傾斜。

為了使突破性治療藥物認(rèn)定工作的開展規(guī)范有序，國(guó)家局配套發(fā)布了《突破性治療藥物審評(píng)工作程序( 試行) 》［2］( 簡(jiǎn)稱《工作程序》) 。《工作程序》提出了明確的突破性治療藥物適用范圍和適用條件，提供了“嚴(yán)重危及生命”“嚴(yán)重影響生存質(zhì)量”“現(xiàn)有治療手段”及“具有臨床意義的終點(diǎn)”等關(guān)鍵概念的定義，羅列了可能被考慮為突破性治療藥物的多種情形。

申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)期間按照具體的適應(yīng)癥在申請(qǐng)人之窗的“突破性治療藥物程序申請(qǐng)系統(tǒng)”中提出申請(qǐng);藥審中心對(duì)產(chǎn)品已有的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并與歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，在收到申請(qǐng)后45 日內(nèi)反饋審核結(jié)果，期間可根據(jù)需要召開專家咨詢會(huì); 藥審中心按要求公示擬納入突破性治療的藥物，5 日內(nèi)無異議方可正式納入突破性治療藥物。獲得突破性治療藥物資質(zhì)的產(chǎn)品，在后續(xù)臨床研發(fā)過程中可以得到更多的溝通交流的機(jī)會(huì)，并且可以有機(jī)會(huì)提出Ⅰ類會(huì)議申請(qǐng)，在更短的時(shí)間內(nèi)得到反饋。溝通交流的內(nèi)容可以包括且不限于研發(fā)和注冊(cè)計(jì)劃、具體的臨床研究方案設(shè)計(jì)、研發(fā)過程中遇到的技術(shù)和政策問題。臨床研究或新藥注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)過程中，納入突破性治療藥物程序的產(chǎn)品可能因?yàn)榘踩行詳?shù)據(jù)不再支持其具有明顯的臨床獲益，程序會(huì)被終止[藥研公眾號(hào)整理排版]。

需要強(qiáng)調(diào)的是，一種藥物獲得突破性治療資質(zhì)并不意味著可以依據(jù)不完整的臨床研究資料批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市。監(jiān)管機(jī)構(gòu)或者有經(jīng)驗(yàn)的審評(píng)人員的早期加入，是為了幫助申請(qǐng)人及時(shí)發(fā)現(xiàn)研究中存在的問題，提出巧妙靈活又能滿足監(jiān)管要求的研究策略，以盡可能少的樣本量和研發(fā)時(shí)間獲得足以證實(shí)臨床價(jià)值的安全有效性數(shù)據(jù)，減少因關(guān)鍵性研究方案設(shè)計(jì)缺陷導(dǎo)致的失敗。突破性治療藥物的身份可以讓產(chǎn)品在臨床研究期間得到更多的關(guān)注，吸引到更多的社會(huì)資源和支持。集中力量服務(wù)于具有最迫切臨床需求的患者人群，將有限的審評(píng)和臨床資源向最具潛力的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品傾斜，是以患者利益為中心和提高社會(huì)公平性的具體體現(xiàn)。

自2020－07－01 開始實(shí)施突破性治療藥物程序以來，截至2021－03－ 04，藥審中心已經(jīng)收到了188份申請(qǐng)，其中與腫瘤適應(yīng)癥相關(guān)的申請(qǐng)共140 份。共33 個(gè)品種( 同品種相同適應(yīng)癥但不同受理號(hào)下提交的申請(qǐng)被合并) 被正式納入突破性治療，其中腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥品種24 個(gè)。

2 美國(guó)突破性治療程序的歷史和實(shí)施情況

中國(guó)的突破性治療藥物程序在很大程度上借鑒了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( U. S. Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 的突破性療法認(rèn)定( breakthrough therapy designation，BTD) 理念。FDA 針對(duì)嚴(yán)重疾病實(shí)施4 種加快程序( expedited programs) ，即快速通道( fast track designation) 、BTD、加速審批( accelerated approval) 和優(yōu)先審評(píng)( priority review designation) 。加快程序強(qiáng)調(diào)未滿足的臨床需求，尤其針對(duì)嚴(yán)重危及生命或嚴(yán)重影響生存質(zhì)量的疾病，目的都是縮短那些具有突出臨床價(jià)值的新藥的研發(fā)周期，在提高研發(fā)效率的同時(shí)并不降低標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)適應(yīng)癥的特征和產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)表現(xiàn)出來的價(jià)值，F(xiàn)DA 可以適當(dāng)?shù)亟邮懿淮_定性，在可做出獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的可靠預(yù)測(cè)或結(jié)論時(shí)，盡快批準(zhǔn)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品上市。FDA 于2012 年7 月推出的突破性治療程序是上述加快程序中最晚實(shí)施的，推出這一程序的原因，恰恰是其他3 項(xiàng)程序并沒有理想地實(shí)現(xiàn)縮短有突出價(jià)值產(chǎn)品研發(fā)周期或提高研發(fā)成功率的目標(biāo)。快速通道允許創(chuàng)新產(chǎn)品基于臨床前數(shù)據(jù)即提出申請(qǐng)，而BTD 程序更強(qiáng)調(diào)人體臨床研究數(shù)據(jù)。相比于加速審批和優(yōu)先審評(píng)，BTD 程序更強(qiáng)調(diào)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在臨床研發(fā)階段的充分參與，BTD 程序的申請(qǐng)節(jié)點(diǎn)則給監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供了在產(chǎn)生關(guān)鍵性注冊(cè)數(shù)據(jù)前與申請(qǐng)人密切互動(dòng)并及時(shí)提出建議的可能。

FDA 推出BTD 程序，一定程度上受到了vemurafenib 和BＲAFV600E伴隨診斷成功上市的啟發(fā)。FDA 已經(jīng)實(shí)施BTD 程序近9 年。截至2021－02－11，F(xiàn)DA 一共收到1111 個(gè)BTD 申請(qǐng)，其中436 個(gè)申請(qǐng)( 200 個(gè)申請(qǐng)為腫瘤產(chǎn)品) 獲得認(rèn)可， 201 個(gè)BTD 藥物( 125 個(gè)腫瘤產(chǎn)品) 已經(jīng)獲批上市。由于剛剛獲得BTD 認(rèn)可的產(chǎn)品也在計(jì)算之列，上述數(shù)據(jù)意味著BTD產(chǎn)品臨床研發(fā)的成功率超過46% ( 腫瘤產(chǎn)品為62. 5%) ，遠(yuǎn)高于一般產(chǎn)品的成功率［3］。一項(xiàng)研究［4］對(duì)FDA 在2012－01－01 至2017－12－31 期間批準(zhǔn)的58 個(gè)抗腫瘤新藥進(jìn)行了分析。其中25 個(gè)( 43%)在批準(zhǔn)前曾經(jīng)獲得過BTD 的產(chǎn)品，從遞交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)( innovative new drug， IND) 到首次獲批上市的時(shí)間( 簡(jiǎn)稱“首次上市耗時(shí)”) 中位值為5. 2 年，而非BTD 產(chǎn)品的中位時(shí)間為7. 1 年( 差值1. 9 年，P =0. 01) 。26 個(gè)加速批準(zhǔn)的新藥中，未曾獲得BTD 的9個(gè)產(chǎn)品中位首次上市耗時(shí)8. 3 年，但17 個(gè)BTD 產(chǎn)品的中位耗時(shí)僅4. 8 年( P ＜ 0. 01) 。非常重要的是，即使BTD 產(chǎn)品的研發(fā)用時(shí)大大縮短，卻并沒有犧牲緩解率( response rate，ＲＲ) 、無進(jìn)展生存時(shí)間( progression free survival，PFS) 、安全性方面的表現(xiàn)，BTD 產(chǎn)品延長(zhǎng)PFS 的結(jié)果在數(shù)值上還優(yōu)于非BTD 產(chǎn)品( 表1) 。由于BTD 產(chǎn)品中更高比例( 64%，非BTD 產(chǎn)品為36%) 采用ＲＲ 作為關(guān)鍵性注冊(cè)研究的主要療效終點(diǎn)( 表1) ，因此該研究的結(jié)果還不能反映所有BTD 產(chǎn)品在PFS 或者生存時(shí)間( overall survival，OS) 上的表現(xiàn)。以上結(jié)果表明，BTD 程序在提高研發(fā)成功率或縮短研發(fā)周期方面成績(jī)斐然。

BTD 程序給新藥研發(fā)帶來的各種優(yōu)惠使得評(píng)定過程中的標(biāo)準(zhǔn)備受關(guān)注。FDA 的指南中強(qiáng)調(diào)用于支持BTD 申請(qǐng)的數(shù)據(jù)應(yīng)該來自于相對(duì)充分的樣本量，對(duì)產(chǎn)品相比于現(xiàn)有治療具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的預(yù)測(cè)應(yīng)該具有說服力，但指南也承認(rèn)要求數(shù)據(jù)完全成熟是不切實(shí)際的。針對(duì)如何判斷“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”，指南指出這取決于2 個(gè)方面: 以具有臨床意義的終點(diǎn)為衡量指標(biāo)( 包括效果的持續(xù)時(shí)間) ，藥物能帶來的改善程度; 所觀察到的效果對(duì)于治療嚴(yán)重疾病的價(jià)值。FDA 鼓勵(lì)采用早期對(duì)照研究，也接受采用記錄完整的數(shù)據(jù)作為歷史對(duì)照的單臂研究結(jié)果，但對(duì)單臂研究的結(jié)果可能會(huì)提出相對(duì)較高的期望值。指南中舉例說明對(duì)于抗腫瘤產(chǎn)品，若單臂研究結(jié)果顯示治療后ＲＲ 相比于歷史數(shù)據(jù)有顯著提升，同時(shí)結(jié)合對(duì)緩解持續(xù)時(shí)間( duration of response，DOＲ) 的評(píng)價(jià)，可以作為BTD 評(píng)定的依據(jù)。但在評(píng)判原則之外，F(xiàn)DA 指南并未就具體多大樣本量的數(shù)據(jù)可被判斷為可靠，多大程度的改善可代表“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”展開細(xì)節(jié)討論，因?yàn)槎x出一個(gè)適用于所有適應(yīng)癥的可代表“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”的標(biāo)準(zhǔn)是不切實(shí)際的［5］。針對(duì)2015 年3 月前同時(shí)獲得加速批準(zhǔn)的9 個(gè)抗腫瘤BTD 藥物的10 項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析［6］，隨機(jī)對(duì)照研究( 4 項(xiàng)) 和單臂研究( 6 項(xiàng)) 的結(jié)果都可以用于BTD 申請(qǐng): 單臂研究的樣本量范圍為50 ～ 405 例，隨機(jī)對(duì)照研究樣本量范圍為165 ～ 447 例。最常用的研究終點(diǎn)為ＲＲ + DOＲ 或PFS，相比于歷史對(duì)照或者平行對(duì)照，BTD 產(chǎn)品基本滿足以下條件之一: 緩解率增加至少1 倍并獲得持久的DOＲ; PFS 延長(zhǎng)至少1 倍; PFS 的風(fēng)險(xiǎn)比＜ 0. 5。由于該回顧性分析所納入的臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)足以支持產(chǎn)品獲得加速批準(zhǔn)，相比于一般的BTD 申請(qǐng)數(shù)據(jù)更為成熟，樣本量的要求可能不具有代表性，但其分析結(jié)果還是為業(yè)界提供了具有價(jià)值的BTD 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的參考信息。

FDA 工作人員針對(duì)截至2016－06－30 的BTD 申請(qǐng)的失敗原因進(jìn)行了分析［5］，可以從中獲得與BTD申請(qǐng)?jiān)u價(jià)過程中決策要素相關(guān)的信息。4 年間，藥品評(píng)價(jià)與研究中心( Center for Drug Evaluation and Ｒesearch，CDEＲ) 共收到364 份BTD 申請(qǐng)( 腫瘤產(chǎn)品122 份) ，133 份( 37%) 獲得認(rèn)定( 腫瘤產(chǎn)品64 份) ，182 份( 50%) 被拒絕( 腫瘤產(chǎn)品58 份) ， 49 份( 13%)申請(qǐng)人主動(dòng)撤回。理論上，Ⅰ至Ⅲ期研究的結(jié)果都可以用于支持BTD 申報(bào)，70% 的申請(qǐng)只包含Ⅰ期或Ⅱ期研究的數(shù)據(jù)，包含Ⅲ期數(shù)據(jù)的申請(qǐng)成功率更高，但是相應(yīng)的研發(fā)時(shí)間也更長(zhǎng)。獲得認(rèn)可的申請(qǐng)中58 份未包含隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)，其中32 份針對(duì)罕見病。樣本量的范圍變化較寬，部分申請(qǐng)的樣本量不足50 例，但也有部分申請(qǐng)?zhí)峁┝? 000 例以上樣本量的數(shù)據(jù)，樣本量的大小與申請(qǐng)成功與否沒有絕對(duì)的相關(guān)性。文章指出，所有最終獲得同意的BTD 申請(qǐng)，其臨床研究都是經(jīng)過良好設(shè)計(jì)的，因此FDA 的審評(píng)員可以很直接地判斷出數(shù)據(jù)中反映出的治療效果來自于產(chǎn)品本身。182 份申請(qǐng)被拒絕的理由見表2，缺乏“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”是最主要的原因( 60% ) ，研究設(shè)計(jì)缺陷、樣本問題、主要療效終點(diǎn)選擇問題和數(shù)據(jù)不成熟/不完整都是重要的原因。

3 中國(guó)抗腫瘤新藥突破性藥物認(rèn)定過程中的考量維度和一般標(biāo)準(zhǔn)

中國(guó)的突破性藥物程序?qū)嵤r(shí)間尚不足1 年，相比于FDA 的BTD 程序還有很多需要完善和成長(zhǎng)之處。基于已有的審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，在抗腫瘤藥突破性治療審評(píng)的評(píng)價(jià)過程中，適應(yīng)癥小組形成相對(duì)比較統(tǒng)一的決策步驟和評(píng)價(jià)原則。在不同的適應(yīng)癥領(lǐng)域，同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品本身的創(chuàng)新程度和作用機(jī)制，具體的標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)在合理范圍內(nèi)產(chǎn)生浮動(dòng)。

評(píng)價(jià)該申請(qǐng)是否符合突破性治療藥物的適用范圍需要滿足以下全部4 條: ①創(chuàng)新藥或改良型新藥; ②臨床試驗(yàn)期間，且在中國(guó)已經(jīng)獲得所申請(qǐng)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)通知書; ③在境內(nèi)進(jìn)入關(guān)鍵性/驗(yàn)證性/Ⅲ期注冊(cè)臨床研究前提出申請(qǐng)。若關(guān)鍵性/驗(yàn)證性/Ⅲ期注冊(cè)臨床研究初步數(shù)據(jù)顯示產(chǎn)品具有突出的臨床獲益( 例如PFS /OS 風(fēng)險(xiǎn)比＜ 0. 4) ，可以考慮追加認(rèn)定; ④應(yīng)具備中國(guó)人群數(shù)據(jù)，可獨(dú)立支持申請(qǐng)或足以與境外數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性趨勢(shì)評(píng)價(jià)。

對(duì)申請(qǐng)中所涉及的適應(yīng)癥是否符合嚴(yán)重疾病的定義進(jìn)行評(píng)價(jià)由于絕大多數(shù)腫瘤都屬于這一類疾病，因此這一步通常可以簡(jiǎn)化。

重點(diǎn)對(duì)產(chǎn)品的有效性優(yōu)勢(shì)進(jìn)行評(píng)價(jià)若數(shù)據(jù)來自隨機(jī)對(duì)照研究，應(yīng)該與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較。若為單臂設(shè)計(jì)的研究，申請(qǐng)人應(yīng)該同時(shí)提供質(zhì)量良好的歷史數(shù)據(jù)作為對(duì)照。對(duì)于非對(duì)照研究來源的數(shù)據(jù)，與擬定適應(yīng)癥相匹配的暴露樣本量至少需要20 ～ 30例，這個(gè)要求會(huì)根據(jù)當(dāng)前數(shù)據(jù)反映的改善程度、適應(yīng)癥人群的特征、現(xiàn)有治療手段的可獲得性有所調(diào)整。對(duì)于抗腫瘤藥物來說，緩解率結(jié)合DOＲ、PFS、無事件生存時(shí)間、無疾病生存時(shí)間、總生存期都是可能用于支持申請(qǐng)的療效終點(diǎn)，評(píng)價(jià)過程中會(huì)結(jié)合適應(yīng)癥特征、治療目標(biāo)和現(xiàn)有治療手段對(duì)替代終點(diǎn)的臨床意義和適用性進(jìn)行評(píng)估。申請(qǐng)人若以緩解率作為判斷有效性優(yōu)勢(shì)的終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)該至少提供3 個(gè)月的DOＲ 率作為緩解質(zhì)量的評(píng)價(jià)依據(jù)。當(dāng)前數(shù)據(jù)應(yīng)至少證明產(chǎn)品可滿足以下一種情形: 顯著提高客觀緩解率/完全緩解率并獲得持久的DOＲ; PFS /無事件生存時(shí)間/無疾病生存時(shí)間獲得突出且具有臨床意義的延長(zhǎng); 對(duì)于生存期較短的瘤種，大幅度地改善患者的總生存期。

對(duì)產(chǎn)品的安全性進(jìn)行初步評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)產(chǎn)品是否在具有有效性優(yōu)勢(shì)的同時(shí)還有安全性上的改善。若產(chǎn)品有重大的安全性風(fēng)險(xiǎn)且影響整體的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，申請(qǐng)可能會(huì)因?yàn)榘踩詥栴}被拒絕。

4 申請(qǐng)不成功的原因分析

截至2021－03－04 收到的188 份申請(qǐng)中， 160 份已經(jīng)審核結(jié)束或者由申請(qǐng)人主動(dòng)撤回，其中98 份( 61. 3%) 經(jīng)審核未通過認(rèn)定，25 份( 15. 6%) 由申請(qǐng)人主動(dòng)撤回。相比之下，F(xiàn)DA 在2012 － 2013 年共收到106 份申請(qǐng)，63 份( 59. 4%) 被拒絕，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回10 份( 9. 4%) 。通過與FDA 啟動(dòng)BTD 項(xiàng)目初期的數(shù)據(jù)相比較，中國(guó)的不通過率與FDA 是相近的。在中國(guó)遞交的突破性藥物申請(qǐng)中抗腫瘤產(chǎn)品相關(guān)申請(qǐng)共140 份，75 份審核后未通過，17 份申請(qǐng)被主動(dòng)撤回。對(duì)未能成功獲得認(rèn)定的抗腫瘤產(chǎn)品相關(guān)申請(qǐng)進(jìn)行分析，可以將原因分為法規(guī)相關(guān)和數(shù)據(jù)相關(guān)兩類[藥研公眾號(hào)整理排版]。

法規(guī)相關(guān)原因主要包括: 申請(qǐng)的適應(yīng)癥在境外已經(jīng)獲批( 非新藥/改良性新藥) ; 已完成上市申請(qǐng)前溝通交流并已獲準(zhǔn)遞交申請(qǐng); 同一個(gè)申請(qǐng)中包含多個(gè)適應(yīng)癥或適應(yīng)癥填寫不準(zhǔn)確。上述情形主要集中在工作程序?qū)嵤┏跗冢S著申請(qǐng)流程的不斷成熟，因法規(guī)原因被拒絕的申請(qǐng)逐漸減少。數(shù)據(jù)相關(guān)原因主要包括: ①樣本量過少/數(shù)據(jù)不穩(wěn)健。不少申請(qǐng)?jiān)谔峤粫r(shí)僅能提供不足10 例或十余例擬申報(bào)適應(yīng)癥人群的研究數(shù)據(jù)。②當(dāng)前數(shù)據(jù)不能體現(xiàn)“明顯臨床優(yōu)勢(shì)”。這種情形主要是指對(duì)有效性的改善程度未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。此外，以緩解率作為申請(qǐng)的主要療效指標(biāo)時(shí)，還應(yīng)該同時(shí)提供隨訪時(shí)間/暴露時(shí)間、DOＲ 等相關(guān)信息，對(duì)緩解質(zhì)量和實(shí)際的臨床意義進(jìn)行評(píng)價(jià)。③人群定義不清晰導(dǎo)致無法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。于腫瘤人群而言，患者的病理亞型、既往治療經(jīng)歷、危險(xiǎn)分層、靶點(diǎn)狀態(tài)/水平等因素都可能影響現(xiàn)有治療手段的選擇和預(yù)后判斷。部分申請(qǐng)中未對(duì)適應(yīng)癥人群進(jìn)行細(xì)分，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不能支持其針對(duì)全人群的治療優(yōu)勢(shì); 即使可觀察到潛在的優(yōu)勢(shì)人群，申請(qǐng)人卻未對(duì)優(yōu)勢(shì)人群進(jìn)行具體分析。④未提供可靠的歷史數(shù)據(jù)。對(duì)于非隨機(jī)對(duì)照研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，可靠的歷史對(duì)照是非常重要的，部分申請(qǐng)中完全未提供對(duì)現(xiàn)有治療手段的數(shù)據(jù)綜述，或僅選擇性呈現(xiàn)歷史數(shù)據(jù)。⑤潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)影響了臨床優(yōu)勢(shì)的評(píng)價(jià)。另有部分申請(qǐng)因?yàn)槿狈Π踩孕畔ⅲ瑹o法對(duì)獲益風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行預(yù)測(cè)導(dǎo)致申請(qǐng)失敗。⑥無臨床研究數(shù)據(jù)或尚無中國(guó)受試者研究數(shù)據(jù)。當(dāng)以境外數(shù)據(jù)作為支持申請(qǐng)的主要數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)該對(duì)中國(guó)受試者中獲得有效性和安全性數(shù)據(jù)與境外數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的一致性分析。

5 討論

對(duì)獲FDA 授予BTD 資質(zhì)的品種進(jìn)行回顧性分析的結(jié)果表明，BTD 程序初步實(shí)現(xiàn)了縮短優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品的研發(fā)周期以及提高其研發(fā)成功率的初衷，但BTD 藥物是否能給患者帶來預(yù)期的臨床獲益，還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察和更多臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。突破性治療藥物工作程序在中國(guó)實(shí)施伊始即受到廣泛關(guān)注，抗腫瘤產(chǎn)品是其中最積極的實(shí)踐者。希望新的加快上市注冊(cè)程序可以為推動(dòng)中國(guó)新藥研發(fā)事業(yè)注入新的活力和動(dòng)力，最大程度地造福于患者。

作者｜鄒麗敏，杜瑜，齊玥麗，唐凌，楊志敏（CDE）

來源｜中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志 2021.06