風(fēng)險(xiǎn)評估貫穿于產(chǎn)品整個(gè)生命周期，同樣適用于清潔驗(yàn)證過程，合理運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評估在清潔驗(yàn)證中能達(dá)到如下目的：

1.選出清潔驗(yàn)證目標(biāo)產(chǎn)品，有效的減少清潔驗(yàn)證工作量，提高清潔驗(yàn)證的適用性；

2.選出合適的清潔劑，更加高效且節(jié)省成本的達(dá)到清洗目的；

3.選出合適的檢測方法，如專屬性與非專屬性的方法分別適用于不同的工藝與設(shè)備；

4.選出取樣點(diǎn)位置并選擇合理的取樣方法，從而更高效的開展清潔驗(yàn)證。

清潔和清潔驗(yàn)證可以從相關(guān)的工藝系統(tǒng)知識，污染物和設(shè)備清潔輔助系統(tǒng)中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估、確認(rèn)。這些系統(tǒng)要進(jìn)行設(shè)計(jì)審核，然后根據(jù)相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，證明已經(jīng)達(dá)到系統(tǒng)的相關(guān)要求。在清潔驗(yàn)證執(zhí)行的過程中，有很多影響清潔驗(yàn)證不成功的因素，每個(gè)因素都存在著不同的潛在的風(fēng)險(xiǎn)，必須對每個(gè)因素進(jìn)行充分的分析、評估，確保清潔驗(yàn)證順利地進(jìn)行，下圖用魚骨圖分析確認(rèn)所有的影響因素。

圖1 風(fēng)險(xiǎn)評估魚骨圖

1.環(huán)境

環(huán)境因素對清潔驗(yàn)證的影響至關(guān)重要，一個(gè)良好的環(huán)境能夠保證清潔驗(yàn)證順利的進(jìn)行。環(huán)境因素嚴(yán)重影響著清潔驗(yàn)證過程中的微生物殘留項(xiàng)目，不同級別的環(huán)境有不同的微生物和塵埃粒子要求，在進(jìn)行清潔驗(yàn)證之前，必須確保HVAC的性能確認(rèn)已完成，環(huán)境的溫濕度已經(jīng)符合要求。特別是對清潔后的設(shè)備的儲存條件，清潔后的設(shè)備必須儲存在干燥的環(huán)境中，需要進(jìn)行干凈設(shè)備保留時(shí)間和臟設(shè)備保留時(shí)間的驗(yàn)證，而這兩個(gè)時(shí)間驗(yàn)證主要是針對微生物殘留限度，因?yàn)榄h(huán)境因素如不能被有效控制，必定導(dǎo)致清潔驗(yàn)證失敗。

2.方法

清潔驗(yàn)證執(zhí)行之前，必須完成與清潔驗(yàn)證相關(guān)的分析方法和取樣方法驗(yàn)證以及所有相關(guān)設(shè)備的清潔SOP。在設(shè)備清潔SOP中必須清楚的描述T.A.C.T（Temperature, Action,Concentration,Time）參數(shù)，確保清潔規(guī)程的可操作性。

3.人員

對于參與的清潔驗(yàn)證的相關(guān)人員，特別是與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清潔的操作人員，必須對相關(guān)的清洗規(guī)程進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)，保證設(shè)備清洗的一致性，必要時(shí)在清潔驗(yàn)證過程中可以采用不同的班組人員對設(shè)備進(jìn)行清洗，從而證明清潔SOP的耐用性。執(zhí)行清潔驗(yàn)證的人員必須全部通過清潔驗(yàn)證方案的培訓(xùn)，在執(zhí)行過程中，盡量選用有經(jīng)驗(yàn)的人員，尤其是取樣操作人員，必須通過回收率實(shí)驗(yàn)的培訓(xùn)，否則不能進(jìn)行取樣操作。

4.材料

為了使設(shè)備的清洗達(dá)到一定的潔凈度，設(shè)備的清洗必須嚴(yán)格選用清潔劑和清潔工具，清潔劑必須采用成分單一和制藥行業(yè)允許的清潔劑，而且在清潔驗(yàn)證執(zhí)行的過程中要測定清潔劑殘留，清潔工具一定要選擇沒有任何脫落物質(zhì)的清潔工具，重要的清潔工具的變更可能導(dǎo)致清潔程序重新驗(yàn)證。設(shè)備清洗所采用水的質(zhì)量對于最終可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定有著很大的影響，不同的水質(zhì)清潔代表著不同的潔凈要求，比如注射用水一般都是無菌制藥廠房中進(jìn)行，而純化水對設(shè)備的清潔一般都在非無菌制藥廠房中進(jìn)行，所以最終清潔用水的質(zhì)量好壞決定著清潔驗(yàn)證微生物限度制訂原則。

藥品生產(chǎn)過程中，每個(gè)公司的每個(gè)車間都會(huì)有很多品種和劑型藥品，由于在清潔驗(yàn)證過程中，要耗費(fèi)大量的人力和物力，我們不可能針對每個(gè)品種都要單獨(dú)的進(jìn)行清潔驗(yàn)證，為了降低成本和將復(fù)雜的清潔驗(yàn)證簡單化，我們需要對車間所有的品種和劑型進(jìn)行分組分類，從中選擇最差條件的產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

5.測量

清潔驗(yàn)證過程中涉及的所有的設(shè)備的儀器儀表必須進(jìn)行校準(zhǔn)，確保獲得數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。考慮不同人員操作的差異性，取樣操作應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)并能嚴(yán)格遵守規(guī)程的人員進(jìn)行，同時(shí)為保證樣品具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應(yīng)由完成回收率實(shí)驗(yàn)的人員進(jìn)行操作。棉簽使用前用取樣溶劑預(yù)先清洗，以防止纖維殘留在取樣位置表面。不同材質(zhì)的回收率實(shí)驗(yàn)在此方案進(jìn)行前必須完成，應(yīng)由同一人至少進(jìn)行3次操作，應(yīng)大于或等于50%，三次結(jié)果的RSD應(yīng)不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計(jì)算殘留量時(shí)應(yīng)以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量。對于不同材質(zhì)的回收率結(jié)果進(jìn)行對比，為最大程度地降低污染的風(fēng)險(xiǎn)，采取回收率最低的材質(zhì)作為最終回收率。

6.設(shè)備

制藥生產(chǎn)中每個(gè)公司有不同的劑型，每個(gè)劑型使用的設(shè)備也各不相同，又存在著不同的產(chǎn)品，在清潔驗(yàn)證的執(zhí)行過程中，不可能對每個(gè)產(chǎn)品的設(shè)備鏈進(jìn)行驗(yàn)證，如果一個(gè)公司某劑型的產(chǎn)品非常多，那么清潔驗(yàn)證周期會(huì)很長，浪費(fèi)大量的人力和物力資源。所以我們會(huì)根據(jù)產(chǎn)品使用的設(shè)備鏈和產(chǎn)品的相似性對設(shè)備鏈進(jìn)行分組驗(yàn)證，對于同一類別的設(shè)備鏈，只需要選擇最差條件設(shè)備鏈驗(yàn)證，只要最差條件設(shè)備鏈通過驗(yàn)證，那么其余的設(shè)備鏈也就不需要進(jìn)行驗(yàn)證了，大大減輕了清潔驗(yàn)證的負(fù)擔(dān)。

制藥生產(chǎn)過程中，由于設(shè)備的種類非常多，每個(gè)設(shè)備都有不同的幾何形狀，所以設(shè)備取樣點(diǎn)的選擇是非常重要的，所選擇的取樣點(diǎn)必須有很強(qiáng)的代表性，最終取樣點(diǎn)結(jié)果的合格證明該設(shè)備的清洗程序是適用的。

因?yàn)樵谇鍧嶒?yàn)證過程中主要的目的是證明上批產(chǎn)品的活性成分對下批產(chǎn)品沒有造成污染，所以對于有些沒有接觸到活性成分的設(shè)備，我們可以適當(dāng)?shù)刂贫ㄆ錅y試項(xiàng)目，并不是所有的測試項(xiàng)目都是一成不變的。